《抗结核药物性肝损伤诊治指南版》要点Word文件下载.docx

1、（三） 其他因素四、 ATB-DILI的发生机制ATB-DILI的确切发生机制尚不清楚，总体来看，其机制与其 他DILI无明显差别。五、 ATB-DIL1的病理表现DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝 内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的 组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改 变的全部范畴。六、 ATB-DIL1的临床分型1.急性和慢性：根据病程可将DILI分为急性和慢性。急性DILI是指由药物 木身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。慢性DILI 是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续 异常，

2、或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。2.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血 管损伤和混合型，ATB-DILI常见于前3型3.固有型和特异质型：根据发病机制可将DILI分为固有型和特异质型，抗结核药 物中的异烟月井、利福平及毗嗪酰胺所致DILI多为前者。七、 ATB-DILI的临床表现可表现为无症状性肝酶增高，也可出现肝炎样表现其至肝衰 竭，多发生在用药后I周至3个月内，高峰期出现在12周或2 个月左右，临床上几种表现常可同时存在且呈动态变化。1.肝适应性反应。2.急性肝炎或肝细胞损伤：3.急性胆汁淤积：4.超敏反应

3、性肝损伤：5.急性肝功能衰竭（ALF）和亚急性肝功能衰竭（SALF）:6.慢性肝损伤：八、 ATB-DIL1的诊断（1）诊断依据由于目前仍缺乏特异性的生物学诊断标志物，潜伏期个体差 异显著，临床表现与用药的关系常不明确，所以DILI的确诊十分 困难。ATB-DILI的诊断主要是排除性诊断，怀疑发生DILI时， 排除其他引起肝脏损伤的因素，然后进行用药因果关系的评估， 其临床分析思路如下。1.了解所使用的抗结核药物、既往用药肝损伤史、药物过 敏史、抗结核药物相关危险因素（高龄、酗酒、营养不良）等，还 需全而细致地追溯可疑药物应用史。2.掌握肝脏血清学指标改变的时序特征： 通常DILI出 现的高峰

4、期为用药2周至2个月，停药后反映肝损伤的生化指标 恢复较快；再次服用该药后上述生化指标又明显异常（称为再用药 反应阳性），这是评价与DILI相关性的诊断依据，但应注意的是， 再用可疑肝毒性药物是有害的，应谨慎。3.了解有无基础肝脏疾病： 应了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜洒史。4.辅助检查指标：（1） 肝脏生化指标检查：（2） 影像学检查：（3） 病毒学检查：（4） 自身抗体：（5） 其他实验室检查：5.肝脏活检： 肝脏活检是诊断肝损伤的金标准。（二）诊断标准1.确诊病例： （1）有使用可能引起肝损伤 的抗结核药物史，且发生时间与DILI发病规律一致，多数肝损伤发生在抗结 核药物使用后5d

5、至2个月，有特异质反应者可在5d内发生。（2） 临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复提示DILI的发生： 肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8d内下降50%为高度提 示，在30d内下降250%为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP 或总胆红素峰值水平在180d内下降250%为重要提示。（3）必须 排除其他病因或疾病所致的肝损伤。（4）再次用药反应阳性：再次 用药后出现肝功能损伤。符合上述诊断标准中第（1）、（2）和（3） 项，或前3项中有2项符合，加上第（4）项，均可确诊为ATB-DILlo2.疑似病例： （1）用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状

6、态；（2） 用药与发生肝损伤的时序关系未达到相关性评价的提示水平，但 也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例， 建议采用1993年修订的国际共识中的Roussel Uclaf Causality 评分表（RUCAM）进行量化评估:8分为极可能（highly probable）, 68分为很可能（probable） , 35分为可能（possible） , 12 分为不太可能（unlikely） , 0分为可排除（excluded） o应注意排 除IgG4胆管炎，在我国还应特别注意排除急性戊型肝炎，因此木 项计分标准尚待今后完善（表3）。（三） DILI的严重程度分级目前国际上

7、通常将急性DILI的严重程度分为15级。（四） ATB-DILI的规范诊断格式完整的ATB-DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、 RUCAM评分结果及严重程度分级。（五） 鉴别诊断ATB-DILI需与各型病毒性肝炎、非洒精性脂肪性肝病、酒精 性肝病、自身免疫性肝病、原发性胆汁性胆管炎、肝豆状核变性、 oil-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病、肝结核等各类肝胆疾病相鉴别。【推荐意见】:1.ATB-DILI临床诊断应结合用药史、临床特征和肝脏生物 化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的 排除等进行综合分析。肝脏活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊 断（1 B）o2.根据肝损伤的发生时

8、间、临床过程、再次用药反应以及 有无其他原因等确定诊断。推荐RUCAM因果关系评分量表作为 ATB-DILI临床诊断的应用量表（lS）o3.完整的ATB-DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、 病程、RUCAM评分结果及严重程度分级（lB）o4.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，在诊断 ATB-DILI时应慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝 损伤的最可能原因，以便正确治疗（lB）o九、ATB-DILI的预防1.抗结核治疗前应详细询问既往用药史及有无酗酒史和肝 病史等，同时应进行较全面的检查，包扌舌肝脏生化指标、肝炎病 毒血清免疫标志物检查等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查

9、等。2.有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或 慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。3.在抗结核治疗中严密监测肝脏生化指标的变化：（1） 有高危因素：前2个月每12周监测肝功能1次，此后若肝功能 正常可每月监测12次；（2）无高危因素：每月监测肝功能1 次，出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。发生ATB-DILI 后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能相关指标12次。4.应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物，如哇类抗 真菌药、甲氨蝶吟、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等。5.对合并慢性乙型病毒性肝炎的患者，如具有抗病毒治疗 指征，则应尽快采用核苛类药物抗病毒治疗，同时或稍后进行抗 结核

10、治疗；对合并丙型病毒性肝炎的患者，可根据其肝功能状况、 HCV RNA定量水平和结核病病情，决定抗病毒和抗结核治疗的时 序。6.推荐根据NAT2的基因多态性指导异烟脐的剂量，慢代谢 者减少剂量，中间代谢者和正常代谢者用常规剂量。7.建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。十、ATB-DIL1的处理（一）ATB-DILI的处理原则1.治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相 关危险因素及全身状况等。2.ALT5倍ULN,或ALT3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、 乏力等症状，或总胆红素23倍ULN,应立即停用所有与肝损伤相 关的抗结核药物，监测PTA变化，积极保肝治疗，严重肝损伤患 者应

11、采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措 施。（2）ATB-DILI 的治疗1.一般处理： 包括休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡等。2.保肝治疗：主要保肝药物有：（1）甘草酸制剂：（2）还原型谷胱甘肽：（3）双环醇：（4）水飞蓟素制剂：（5）硫普罗宁：（6）必需磷脂：（7）葡醛内酯：3.降低胆红素： 主要的利胆类药物有：（1）腺昔蛋氨酸：（2）熊去氧胆酸：（3）茴三硫：（4）茵梔黄：（5）H冬氨酸钾镁4.降酶治疗：5.改善肝细胞能量代谢：6.糖皮质激素：7.重度肝损伤及肝衰竭的治疗：（三） 肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用原则1.对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者，

12、待ALT降至 3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟月井和乙胺丁醇，每 周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁， 待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用毗嗪酰 胺。2.对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者， 待ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍UIA时，可加用链霉素或阿 米卡星、乙胺丁醇和氟“奎诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加 用异烟月井，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝 脏情况等考虑是否加用利福喷丁或毗嗪酰胺。3.对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者， 待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则： 可先试用

13、未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐 步试药。如考虑为利福平引起的超敏反应，不建议再次试用。（四） ATB-DILI的预后急性ATB-DIL1患者大多预后良好，停用抗结核药物后约95% 患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性；极少数进展为ALF 或 SALFo1.有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或 慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物（1B）O2.建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无 高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少ATB-DIL1 的发生尚缺乏证据（2B）O3.DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物， 对固有型DILI可减少药物

14、剂量（1A）。4.对于抗结核药物所致DILI,专家推荐：（1）仅ALT3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红 素23倍ULN,立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗（2B）05.目前保肝药物主要有甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双 环醇、水飞蓟素、硫普罗宁；降低胆红素的药物主要有熊去氧胆 酸、腺苗蛋氨酸、茴三硫；降酶的药物主要有联苯双酯（2B）o6.糖皮质激素宜用于治疗免疫机制介导的DILI,但需严格 掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险，避免结核病病情 加重（lB）o7.重度肝损伤及肝衰竭在上述治疗的基础上，可选用N- 乙酰半胱氨酸及促肝细胞生长素，必要时可用人工肝、人工肾支 持疗法或肝移植（lA）o8.在肝功能恢复中（后）应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，合理添加抗结核药物（2B）o