天然产物开发与利用备课笔记1文档格式.docx

1、例如加强天然产物活性成分研究，从中寻找新药；天然化合物的结构修饰，达到减毒增效的目的。对于第一研究方向，成功的例子有很多，可以说大家在药店买到的中成药都是经过现代剂型改造过的产品，例如小柴胡冲剂，它的方剂基础是小柴胡汤。对于第二个研究方向，成功的例子还不是很多，最典型的例子比如青蒿素。青蒿素是我国自主研发的一种新型抗疟药。青蒿素是中国中医研究院中药研究所的屠呦呦研究员发现的。她从我国的古代文献中查到青蒿可以治疗疟疾，并于1971年从青蒿中提取抗疟疾的有效成分青蒿素。后来，屠呦呦等人有开发出了疗效更好、毒性更低的双氢青蒿素。2中药资源的开发的多领域、多层次发展同时，中药资源的开发也在向多领域、多

2、层次的方向发展。多领域 产品开发：以药物开发为中心任务。保健食品、天然色素、香精、饲料和兽药、农药等。 全面利用：药材的根、茎、叶、花、果实等尽可能加以利用。 方法手段多样：农、医、生物、化学、食品等。多层次是指开发利用过程中从原料生产到产品生产的不同侧重或阶段，一般分为三级。 一级开发或初级开发：以发展药材和生产原料为主中药资源的发展 二级开发：以开发中药产品和保健产品为主 产品开发资源利用 三级开发：以开发天然化学药为主的深开发或开发多产品为主的综合开发3中草药在开发与利用过程中存在的一些问题（1）不相信中医学的人怀疑中药的疗效，并且不能接受建立在整体概念上的中医疗法。（2）一些中药有难闻

3、的气味和非常苦的味道。人们使用中草药时，很少有觉得愉快的体验。（3）中药的质量问题：一些中草药有假冒伪劣的现象；中药产品中可能掺有杂质或者污染物。（4）因为误用或者过量使用中药而产生的中毒事件。 2000年，英国报道了两例因服用含关木通的中草药制剂引起肾功能衰竭的病例，类似病例在欧洲被称为中草药肾病（ Chinese-herbs nephropathy, CHN） 。该类事件在国际上造成了不良影响，曾一度有激进分子提出抵制中药。木通为一种利水通淋药，品种较多，常见的有关木通、川木通、三叶木通和五叶木通等几种。曾经我国大部分地区所用木通为马兜铃科植物东北马兜铃的藤茎，商品名即关木通。关木通所含马

4、兜铃酸具有肾毒性和潜在的致癌危险，除了会对肾脏造成不可逆转的损伤外，亦可能对肝脏造成损害。有研究者对木通进行本草考证后指出：在宋以前使用的木通来源是木通科植物五叶木通；而宋证类本草所记载的木通，除来源于木通科的植物外，还有来源于毛茛科的植物。历代本草中均未出现过关木通的名称，直到1954 年任红安经过调查发现我国商品木通主要来源于马兜铃科植物东北马兜铃。关木通为我国东北地区习惯用药，有100多年的历史，首载于中华人民共和国药典1963年版一部。中药方剂龙胆泻肝汤中含有木通，由于患者的大量服用和长时间服用会对机体造成不可弥补的损害。2003年2月28日，国家药品监督管理局在关于加强对龙胆泻肝丸监

5、督管理的通知指出：在对此药依法进行不良反应监测工作的基础上，决定自2003年3月1日起对含关木通的龙胆泻肝丸严格按处方药管理，在零售药店购买必须凭医师处方，患者就在医师指导下严格按适应症服用；又于2003年4月1日出台了关于取消关木通药用标准的通知，将处方中的关木通替换为中华人民共和国药典2000年版2002年增补本中收载的木通科木通。日本药局方所收载的木通一直是木通科植物五叶木通及其同属植物的干燥藤茎。4促进中医药发展的研究机构北京中医药大学上海中医药大学南京中医药大学澳门大学中华医药研究院，理学硕士学位（中药学、医药管理）；博士学位（生物医药）香港浸会大学中医学院香港理工大学中药研究所（二

6、）国外天然药物开发与利用的历史及现状那么是不是在世界上只有我们国家在使用和研究天然药物呢，当然不是。在现代西方医药学发展的数千年以前，人们就已经知道了植物以及其他生物含有生理活性物质，整个世界的各种文明都是围绕着如何将植物、动物、矿物作为治疗疾病的药物。天然产物作为药物使用的历史很悠久。世界各个民族都有自己的民族医药，对世界医药作出了贡献。在美索不达米亚出土的2500年前的粘土板上记载了上千种美索不达米亚植物；古巴比伦人用楔形文字记载了近千种来源于植物的物质，其中部分物质在今天仍用于咳嗽、感冒、寄生虫感染以及炎症的治疗。吗啡是第一个商用纯天然药物（1806年，德国的一名药剂师从鸦片中发现了吗啡

7、），由默克（Merck）公司在1826年开始生产；阿司匹林则是第一个基于天然产物的半合成药物（1838年，人们从杨树皮中提取到水杨酸。在水杨酸的基础上合成了乙酰水杨酸阿司匹林），由拜耳（Bayer）公司在1899年开始生产。历史上，来源于植物的药物曾占据很重要的地位，尤其在药物开发早期，植物药举足轻重。在科学发达的现代社会，能够人工合成许多药物，但天然药物的重要性仍不减当年，很多合成药物曾经是，今后还依然是要从天然药物的研究中得到发展。在历史的长河中，在与大自然的斗争中，由于民族性（文化、宗教、风俗、习惯等），地域性（民族居住地域的自然条件、气候类型、植物区系、自然资源等）和传统性（民族的历史

8、、人文条件等）的不同，世界不同地区的人民都依托自己的药用植物资源，积累了十分丰富又互有异同的医药应用经验，形成了不同的传统医药体系。了解国外传统医药体系及草药的应用，对于启发我们的思路和开发我国的医药资源，掌握国际医药市场需求，拓宽我国中草药的应用和出口贸易都有着积极的意义。1亚洲天然药物种类及其传统医药体系（1）东亚及部分东南亚地区该区以中医学传统理论为指导，理论系统完整，实践经验丰富。代表国家有中国、日本、朝鲜、韩国、越南、新加坡等，约有草药1万种，大部分为寒温带、温带和亚热带植物，少数为热带植物。代表性种类有人参、五味子、甘草、党参、当归、贝母等。目前，世界上对药用植物资源开发利用最广泛

9、最有经验的就是亚洲地区，而中国的中医药在亚洲占主要地位。在日本，有关药物的文献资料在公元六世纪以前的极少。据记载，在公元414年，从新罗（古朝鲜半岛的一个国家）招来良医为天皇治病，收效甚好，使日本学者认识到中国医学的价值并接受了它。从那时起，中国医学以朝鲜为媒介传入日本，同时也带来了一些药物，成为日本汉方医学的起源。到了隋唐时期，日本更直接向中国派出了遣隋使、遣唐使，努力学习中国文化。在江户时代（公元1603-1876年），由于社会潮流的改变和自然科学的进步，日本的本草药物学得到了长足的进步。在江户中期，西方医学也传入了日本。到明治时期，由于废除了汉方医药制度，日本的医药学研究走上了与欧洲相同

10、的轨道。第一次世界大战后，日本出现了重新评价汉方医学的形式。第二次世界大战后，欧洲德、法等国也开始研究东方医学的针灸术，促使日本医学界对汉方医学的重新认识。汉方医学开始复兴。进入20世界70年代后，汉方医学得到了很大的发展，汉医的社会地位也明显提高，汉方药也进入了社会保险。1976年，日本厚生省（日本卫生和社会福利部）正式将汉方制剂纳入药价基准。同时，政府也投资成立了专门的汉方医学研究机构。汉方医学在政府的积极支持下，与现代医学密切协作，取得了极大的国际声誉，学术水平有了显著的进步和提高，在汉药制剂技术及药理方面取得了某些突破性的进展。他们对人参、三七、杜仲、甘草、地黄等一批常用中药的有效成分

11、进行了较为深入的研究，并编著了药用天然物质、和汉药物学等著作。此外，日本公众对汉药的信任度也大大提高。日本人认为，在数十种疾病的资料治疗上，汉方药比西药好，如慢性病和需要调理的疾病，还有病理机制不太了解的疑难病，例如更年期障碍、肥胖症、糖尿病、支气管哮喘和神经疾病等。汉方制剂是日本的传统产业，自1976年汉方制剂被政府纳入医疗保险后，汉方制药发展很快。日本汉方制剂的生产现代化程度很高，工艺技术进步，质控标准基本统一。日本国幅员狭小，天然药物的种植面积不够，药材资源短缺，汉方药材有85%依赖进口，大部分来源于中国，余下的从韩国、东南亚进口。同时，日本市场上对中成药也有所需求。目前，日本市场上可见

12、的由我国生产的中成药有100多种。日本政府对中成药的管理较严，大都归入营养保健品行业，一般需自费购买。日本对进口中药的质量要求非常严格，对于进口中药饮片大多进行以下项目的试验：对外观性状按生药规格通则进行鉴别。化验检查项目有灰分、酸不溶灰分、水分、含菌量等。浸膏量的测定。精油含量测定重金属及农药残留量测定。对中成药的质量要求包括外观性状。重量差异。崩解时限。灰分、酸不溶灰分重金属、砷盐及其他有机毒性成分（包括农药残留、霉菌毒素等）。干燥失重。浸出物含量。显微鉴定指标。有效成分含量。含菌量。以上指标必须符合日本国制定的指标，如有不符合者则禁止进口，同时，进入不良记录程序。韩国的传统医学俗称东医学

13、，是以中医学，新罗的针灸术、药物疗法为基础，同时吸收了鲜卑的灸、烙、蒙古的熏法而形成的传统医学。韩国的传统医学受中医药的影响非常深，早在公元前2世纪，中、韩便有广泛的医药交流。公元2世纪末，中国的经典医学著作内经、伤寒论便传入朝鲜，成为了东医学的主流。公元5世纪，中医药已在朝鲜民众中广泛应用。19世纪末，西方医学传入朝鲜。二战后，朝鲜分裂为南北二国。1951年韩国颁布了国民医药法令，规定了在韩国东医和西医的地位相同，享受同等待遇。韩国政府对古方非常重视，规定11种古典医书所载的处方，无需做临床试验，即可由药厂作为验方生产。这11中古典医书包括了来自我国的本草纲目，以及朝鲜本土的东医宝鉴、东医寿

14、世保元等。韩国很重视医药的国家化标准。对于中药，韩国分别有韩国药典、天然药物标准对其进行管理。韩国草药的国家化标准包括10个方面的内容：名称。性状。成分鉴定。纯度。总灰分。酸不溶灰分（限定最低含量）。干燥失重。挥发油含量。提取物含量。药品质量。韩国的天然药物市场从药材到成品生产都具有一定的规模，有的甚至形成很有影响的国际品牌，如高丽参。韩国从16世纪中叶就开始了人参的人工栽培。韩国政府在高丽参的种植、收购、加工等方面都有规定，有专门的技术人员指导。韩国的牛黄清心丸，原料由我国进口，制成成品后，向日本及东南亚地区出口，创汇额远远超过我国同仁堂的传统牛黄清心丸。此外，韩国亦向欧洲市场出口银杏叶原料

15、和成品。按照韩国药典及天然药物标准，韩国有56个成方制剂和68个单方制剂作为药品进入健康保险，刺激了韩国制药业的发展。韩国天然药物制药企业所需药材大多需要进口，自产药材占不到30%的份额。进口药材主要依靠中国。过去，从中国进口药材主要经香港转口贸易。1992年8月以后为了降低成本，减少中间环节，大多改由中国直接进口药材。进口品种主要包括葛根、菊花、甘草、茯苓、桂皮、藿香、鹿茸等。新加坡人口以华裔为主，传统医学随着华人定居而传入。传统药物，包括中草药、日本汉方药、韩国东医药等如果在新加坡上市，需按药品进行登记注册。由于属于大英国协同体系，新加坡医药法令中有关药品登记注册法案主要参照英国体系，要进

16、行药理、毒理及卫生学检验，并强调重金属及其他有毒物质的含量检测。中药在新加坡可作为食品补充剂或保健品销售，在这种情况下，作为食品管理，政府要求有全套安全性数据材料，重金属、农药残留量及卫生学检验必须合格，包装参照英国的食品包装，有明确的有效期及成分标示。中药饮片可作为传统药物验方进行管理，不必进行临床试验，而注重传统应用资料和药典记录。新加坡禁止出售含西药成分的中成药。马来西亚政府尚未承认中医药的合法地位，中医药缺乏法律保护和政策扶植，仅因当地华人很多，数百年来信任中医药，因此，中医药在大马有一定的市场。但由于马来西亚政府管理法规松散，市场非常混乱，冲击了正常贸易。中医药在菲律宾的状况与在马来

17、西亚的状况相似。中医药在泰国有合法的地位。除了中医药外，泰国本身也有不少草药作为传统药物使用。中国政府和泰国政府在传统医药合作方面良好，对中医药在泰国的发展有利。此外，由于泰国经济相对落后，有时无法使用价格昂贵的进口西药，也为传统药物的发展提供了一个契机。传统药物如作为药品在越南注册，按天然药品管理。越南卫生部门认可中国的古方和验方，不需作临床试验，但需要提供毒性试验和安全性的科学证据。越南的天然药物产业不发达，大部分生药原料和中成药需从中国进口。（2）南亚地区以印度传统医学理论阿育吠陀Ayurveda医学理论（也可译为草药治疗法，其梵文原意是有关生命的知识，目的是通过各种方式使人们健康长寿）

18、为指导，有完整的理论体系和丰富的实践经验。代表性的国家有印度、巴基斯坦、尼泊尔等。该地区惯用的草药约有2500种，大部分为亚热带和热带植物。如丁香（花蕾）抗菌、驱虫、助消化；肉豆蔻（种仁）抗炎止泻；姜黄（根茎）活血、通经、止痛；姜（根茎）镇痛、抗菌、消炎。印度的传统医药在南亚地区占有主要地位，他们在天然药物的应用方面有着悠久的历史，对天然药物资源的开发与利用的研究也非常重视。印度用于保健和医疗的传统植物有7500余种，其中常用药有2000余种。印度的传统药物研究主要在两个方面：单味药的研究和复方药的研究。单味药的研究主要包括种植研究，活性成分研究，新药研究和传统药的标准化研究。复方研究主要包括

19、组方的研究、制剂、质量、稳定性、药理、临床等方面的研究。目前，中医药尚未能大规模进入印度市场。2阿拉伯-伊斯兰天然药物种类及其传统医药体系北非及中东地区以阿拉伯传统医学为主，有比较丰富的医药实践经验，阿拉伯医学体系对亚、欧、北美医学发展有着重要影响。这一地区气候干燥，土壤贫瘠，约有草药1千种，大部分为荒漠草原或旱生药用植物。如骆驼蓬（根）兴奋；葫芦巴（种子）妇科疾病。3拉丁美洲天然药物种类及传统医药体系：以拉美传统医学为主，民间医药有着悠久历史和独特优势。拉丁美洲应用的药用植物有5000多种。如金鸡纳（树皮）解热、抗疟；古柯（生长于南美洲安第斯山区的古柯科植物的叶子，主产地位于秘鲁、玻利维亚、

20、哥伦比亚等国。 可以入药，主要成分为多种生物碱，可镇痛。也是可口可乐的重要配方）；巴拉圭茶（冬青科，巴拉圭草的绿叶和嫩芽，是一种阿根廷地区传统的健康饮品）。4欧美地区的植物药进入21世纪后，人们对植物药表现出极大的兴趣，其中，欧洲和北美洲是世界上应用和研究植物药比较活跃的地区。目前，美国是全世界消耗动植物提取物最大的国家之一，天然提取物的主要应用市场是食品补充剂行业（还没有上升到药品的行业）。曾经在20世纪30-60年代，美国几乎停止了植物药的研究。而进入20世纪90年代后，新型西药的研制越来越困难，开发成本在不断攀升（1亿-10亿美元研制一种新药），开发的周期也越来越长，最困难的是毒理实验，

21、一种药物虽然各方面都做了毒理实验，但有些药物在上市几年后才发现具有某些致命的副作用而遭到禁用。20世纪曾发生多起药物不良反应事件。比如1937年上市的消炎药磺胺酏剂（含糖和挥发油或另含有主要药物的酒剂溶液的制剂，读乙），造成了107例病人的死亡。由此推动了1938年美国政府关于食品、药品与化妆品条例的起草，并设立了美国食品药品管理局。反应停事件：1954年，德国一家制药公司的研究所，在合成利尿药过程中得到了副产物反应停，1957年以Contergan的商品名上市。由于这种药有较好的镇静、安定、催眠的作用，而且睡眠深，醒后没有头昏乏力的副作用，因而在临床上得到很快的推广，特别被精神科医生所采用，

22、后来被推荐用于妇女妊娠期反应的治疗。但是，谁会料到它的严重后果呢？到1963年为止，全世界因反应停引起的海豹肢畸形胎达到7000例以上。由于上述原因，国际上对天然药物的研制得到了一个新的升温。同时，也是随着科学的发展，新技术的应用，天然产物有效成分的提取分离与应用获得了新的发展，在世界范围内掀起了从天然产物中提取分离有效成分的热潮，一些天然产物有效成分的功效引起了人们普遍的兴趣，具有十分广阔的发展前景。在欧洲，以植物提取物作为草药产品的原料更为普遍，是目前世界上最大的植物药市场之一，已经有700多年的历史，其中德国、法国、英国、荷兰都占有较大的份额。在欧美地区，对于天然药物的研究和开发工作十分

23、活跃。例如德国的草药研究成果，早期如洋地黄、水飞蓟，现代如银杏叶、欧洲七叶树的种子、山楂花与叶、贯叶连翘等都成为世界知名的植物药。这些草药研究有一个重要的共同特点，就是它们的有效部位和活性成分都非常清楚，药理和临床功效都很科学，制剂的纯度经过精确的测定，产品的质量有严格的标准，产品质量的重复性也高。相比之下，我国的传统中药大部分尚停留在历史的经验中，有必要用现代科学手段进行深入的研究。（三）存在的问题但是，我们也应该看到天然产物在应用中存在的一些问题。WHO在2000年公布了关于传统药物研究与评价的方法指南（General Guideline for Methodologies on Rese

24、arch and Evaluation of Traditonao Medicine）。指出：“尽管在一二十年内，传统药物在很多国家又得到了相当广泛的应用，但是它们还未在大多数国家得到官方认可。有关传统药物定性及定量的安全性和有效性数据还远远不能达到可使之成为国际通用药物的标准。此类研究数据的缺乏，还不仅是由于世界卫生政策规定的原因，更为重要的是，现今还缺乏适当的、可接受的有关传统药评价的研究方法。”从上述概念以及天然产物的发展和现状来看，天然产物是个更广阔的概念，有着更开阔的发展前途，希望各位同学在中药学相关学科学习的基础上能够打开思路，在继承的基础上发扬，在今后的工作或学习中为自己开辟出一

25、片更广阔的天地。第二节 天然产物开发与利用的研究内容（熟悉）一天然产物的提取中草药的化学成分复杂，有些成分是一般高等植物普遍共有的，如糖类、色素、蛋白质、无机盐等；另一些成分则是某些植物在某些器官中的特有成分，如黄酮、香豆素、木质素、生物碱类、皂苷、挥发油、有机酸等，这些成分大多具有显著的生理活性，是中草药中的有效成分，而含量往往较低。因此，就必须首先从复杂的中药成分中，提取有效成分，去粗取精，才能更好地加以开发和利用，提取就成为天然产物开发与利用的第一个重要步骤。不同的中药，成分不同，提取的方法也有所不同。如果提取的方法设计合理，操作正确，不但能将有效成分提出，而且还有利于下一步的分离纯化。

26、如何进行天然产物的提取？一般有以下两种情况：第一种情况，从植物中提取分离已知的有效成分或已知化学结构类型者，如从槐米中提取芦丁。第二种情况，对目标化合物的性质一无所知。对于第一种情况，一般先查阅有关资料，搜集有关该成分的各种提取方法，在根据具体条件进行选择。对于第二种情况，一般应在药理实验指导下，经不同溶剂提取，以确定有效部位，然后再逐步划分，追踪有效成分最集中的部位，最后分离得到有效单体。二分离纯化应用提取技术得到的中草药提取物仍然是多种成分的混合物，为了进一步去除杂质，我们要对其进行分离、纯化、精致，才能得到所需要的有效部位群或单一有效成分。三结构鉴定天然产物的有效成分经分离后，可根据有效

27、成分的理化性质进行结构鉴定。四药理、毒理学研究 从天然产物中提取分离到的化学成分，需经过严格的药理学研究，对其进行毒理学安全性评价、药效学和功能性评价等，才能进一步对其进行开发和利用。从天然产物中提取分离到的化学成分需经过非临床实验（体外实验、动物整体实验）证明其毒理学安全性后，才能进一步通过动物实验和人体实验验证其功效性。五资源的开发有效成分的结构确定后，可再进一步检测其它天然产物中是否也存在该成分，如果含有该成分，就可以扩大含有该有效成分的天然产物资源。例如，1954年有研究者从500kg的蚕蛹中分离得到25mg的蜕皮素结晶，由于样品量少，测定结构在当时非常困难，直到1965年才用X晶体衍

28、射法测定量蜕皮素结晶的两种成分-蜕皮素和-蜕皮素。很有趣的是在植物中也广泛存在具有蜕皮素活性的化合物，统称为植物蜕皮素，且含量更高。例如，在露水草中-蜕皮素的含量高达2%以上。蜕皮素是昆虫的幼虫蜕皮时必需的激素，含量极低。从露水草、野芝麻等植物中提取得到的蜕皮素和保幼激素，用于养蚕业后取得了显著的增产效果。在天然产物中往往要经过繁琐而艰辛的提取分离及结构鉴定后得到所含有的有效成分，然而有效成分的含量往往是微量的，如长春花碱和美登木碱等成分的含量仅为千分之几。如何将有效成分从复杂的天然产物体系中分离出来并尽可能获得更多的有效成分一直是重要的研究内容。目前大多采用三种途径来实现（1）提高提取分离手

29、段，如人参皂苷的分离，早期主要采用溶剂分配法获得总皂苷，然后采用不同的溶剂系统反复柱层析、再配合制备薄层法获得总皂苷，近年来利用大孔吸附树脂、反相柱层析等分离方法成功地分离得到多数微量的皂苷成分。（2）提高天然产物中有效成分的含量，分子生物技术如细胞培养、转基因器官培养等技术为这一途径提供了新的技术支持。（3）通过化学合成和修饰的手段将其它化学物质改造成有效成分。六天然产物的产品开发与利用从天然产物中提取分离有效成分的研究成果已经广泛地应用于医药、化工、食品、化妆品等行业中。例如从新疆紫草或紫草细胞培养基中提取分离的紫草素，在医药行业用于止血抗菌，治疗烧伤痤疮等；在保健食品行业中用于抗肿瘤的功效；在食品添加剂行业中用作天然的红色素；在化妆品行业中取代人工合成色素而用于生产安全性高的高档口红。七产品的质量控制我们要对天然产物产品进行严格的质量控制，以保证产品的质量，才能将其推向市场。目前，多采用与标准品进行对照或采用指纹图谱方法进行天然产物的定性鉴别研究；采用分光光度法或