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1、2、NMOSD的临床表现及分型2.1 NMOSD的临床表现与MRI影像特征NMOSD有6组核心临床症候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。需要强调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时支持NMOSD的诊断特异性最高，如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊断的特异性会有所下降（ON的MRI特征可以为阴性，后三组临床症候可以为阴性）。结果见表1、 图1-3。2.2 NMOSD的临床表现形式2.2.1 NMO：传统NMO被认为病变仅局限于视神经和脊髓。早在18世纪，由德维克和他的学生高尔特描述了一组临床上单时相快速进展的严重的视神经和脊髓受累病例并最终命名

2、德维克氏病（Devic disease）。随后研究发现80-90的NMO病例临床表现为多时相复发过程，约50合并有脑内受累表现。2.2.2 ON/r-ON：部分NMOSD在疾病的某一阶段或是整个病程中均表现为单一的视神经受累症候。ON可以为单次或复发病程，每次ON发作可为单眼、相继双眼或同时受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。2.2.3 TM/LETM/r-LETM：部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是整个病程中突出表现为单一的脊髓受累症候。临床可以为单次或多次病程，影像学病变长度多超过3个椎体节段，且多为横贯性受损。部分早期病例脊髓受累长度可以短于3个椎体节段或不完全横

3、贯受累。2.2.4 延髓最后区综合征：部分NMOSD 病例在疾病的某一阶段或是首次发作中突出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最后区受累症候及体征，部分病例可与脊髓病变相连续，亦可无任何症候。2.2.5 其他脑病类型：部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现与NMOSD脑内特征影像对应的临床症候。（1）脑干及第四脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等；（2）下丘脑症候：困倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节障碍等；（3）大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓、认知水平下降、头痛等；（4）可无任何症候。在临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；合并或不合并AQP4-I

4、gG阳性；合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病， 如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等；合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如ANA、SSA、SSA等情况。2.3 NMOSD的实验室检查2.3.1 脑脊液（CSF）：多数患者急性期CSF白细胞10106/L，约1/3患者急性期CSF白细胞50106/L，但很少超过 500106/L。部分患者CSF中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸粒细胞；CSF寡克隆区带（OB）阳性率20，CSF蛋白多明显增高，可大于1g/L。2.3.2 血清及CSF AQP4-IgG：AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫标志物，具有高度特异性。目前检测方法众多，公认的特异度

5、和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法（cell based transfection immunofluorescence assay，CBA）及流式细胞法，其特异度高达90以上，敏感度高达 70。酶联免疫吸附法测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）AQP4-IgG较敏感，但有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争议。因此，对ELISA 结果中低滴定度的AQP4-IgG阳性病例和不典型临床表现者应该谨慎判断。推荐采用CBA法检测AQP4-IgG或两种以上方法动态反复验证。2.3.3 血清其他自身免疫抗体检测：约近50NMOSD患者合

6、并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体（ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断。2.3.4 NMOSD是否存在异质性一直存在争议：临床观察发现，有20-30的NMOSD患者AQP4-IgG阴性。最近报道AQP4-IgG阴性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体阳性较高。这些病例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需

7、要进一步观察研究。2.4 NMOSD的视功能相关检查 （1）视敏度：（最佳矫正）视力下降，部分患者残留视力小于0.1。严重者仅存在光感甚至全盲。（2） 视野：可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（3）视觉诱发电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。（4）OCT 检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。3、NMOSD的诊断NMOSD的诊断原则：以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本依据，以AQP4-IgG作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除其他疾病可能。目前国际上广为应用的相关诊断标准主要有以下几种。3.1 2006年Wi

8、ngerchuk等制定的NMO诊断标准（1）必要条件：1）视神经炎； 2）急性脊髓炎。（2）支持条件：1）脊髓MRI异常病变超过3个椎体节段以上； 2）头颅MRI不符合MS诊断标准；3）血清NMO-IgG阳性。具备全部必要条件和2条支持条件，即可诊断NMO。3.2 2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定的NMOSD诊断标准 见表2。新的标准将NMO纳入NMOSD统一命名，以AQP4-IgG作为分层，分为AQP4-IgG阳性与阴性组，列举了6大临床特征性表现，其中ON、急性脊髓炎及延髓最后区综合征最具特征性。强调影像学特征与临床特征的一致性，对AQP4-IgG阴性NMOSD提出了更加严格的

9、MRI附加条件。此外，伴随自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性患者，CSF细胞数轻度升高及视神经轴索损害等证据亦提示支持NMOSD诊断，最后强调了除外其他疾病。需要指出的是，无论是2006年NMO诊断标准还是2015年NMOSD的诊断标准均存在着一定的诊断特异度及敏感度问题，2015年NMOSD诊断标准着重强调了AQP4-IgG的诊断特异性，但是任何一项化验检查均存在一定的假阳性及假阴性情况。所以推荐对AQP4-IgG进行多种方法、多时间节点重复验证。此外，新的NMOSD诊断标准亦无法规范下列情况的疾病分类归属问题：对于AQP4-IgG（ ）病例：（1）无临床症候；（2）合并肿瘤 自身免疫脑炎抗体（

10、 ）等。对于AQP4-IgG（-）或未知结果病例： （1）临床发作 无前3项核心症候 有/无影像支持；（2）临床发作 核心症候 无影像支持；（3）临床发作 无DIS或rON；rLETM。对于上述情况，均不符合2015年NMOSD标准的脱髓鞘疾病，建议定期进行临床、影像及免疫标记物的随访观察，并进一步查找证据和其他可能疾病相鉴别。4、NMOSD的鉴别诊断对于早期NMOSD或临床、影像特征表现不典型的病例，应该充分进行实验室及其他相关检查。注意与其他可能疾病相鉴别，并进行动态随访。4.1 不支持NMOSD的表现 见表3。4.2 相关鉴别疾病（1）其他炎性脱髓鞘病：MS（表4）、急性播散性脑脊髓炎、

11、假瘤型脱髓鞘等；（2）系统性疾病：系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等。（3）血管性疾病：缺血性视神经病、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；（4）感染性疾病：结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；（5）代谢中毒性疾病：中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernick脑病、缺血缺氧性脑病等；（6）遗传性疾病：Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；（7）肿瘤及副肿瘤相关疾病：脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；（8）其他：颅底畸形、脊髓压迫症等。5、NMOSD的治疗NMOSD治疗应该遵循在循证医学证据

12、的基础上，结合患者的经济条件和意愿，进行早期、合理治疗。目前NMOSD的治疗推荐主要是基于一些小样本临床试验、回顾性研究、以及专家共识并借助其他自身免疫性疾病治疗经验而得出。NMOSD的治疗分为急性期治疗、序贯治疗（免疫抑制治疗）、对症治疗和康复治疗。5.1 急性期治疗主要目标：NMOSD的急性期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。适应对象：为有客观神经功能缺损证据的发作或复发期患者。主要药物及用法如下：5.1.1 糖皮质激素（以下简称激素）：激素治疗短期内能促进NMOSD急性期患者神经功能恢复（A级推荐），延长激素用药对预防NMOSD的神经功能障碍加重或复发有一定作用。

13、（1）治疗原则：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。（2）推荐方法：大剂量甲泼尼龙冲击治疗能加速病情缓解，具体用法如下：甲泼尼松龙1g静脉点滴，1次/d，共3d；500mg静脉点滴，1次/d，共3d；240mg静脉点滴，1次/d，共3d；120mg静脉点滴，1次/d，共3d；泼尼松60mg口 服，1次/d，共7d；50mg口服，1次/d，共7d；顺序递减至中等剂量30-40mg/d时，依据序贯治疗免疫抑制剂作用时效快慢与之相衔接，逐步放缓减量速度，如每2周递减5mg，至10-15mg口服，1次/d，长期维持。（3） 注意事项：部分NMOSD患者对激素有一定依赖性，在减量过程中病情再次加重

14、，对激素依赖性患者，激素减量过程要慢，可每1-2周减5-10mg，至维持量（每天5-15mg），与免疫抑制剂长期联合使用。大剂量激素治疗可引起心律失常，应注意激素冲击速度要慢，每次静脉滴注应持续3-4h，以免引起心脏副反应，一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药。应用质子泵抑制剂预防上消化道出血，对于年龄较大或有卒中危险因素的患者应进行卒中预防。激素其他常见副作用包括电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血，骨质疏松、股骨头坏死等。激素治疗中应注意补钾补钙，应用维生素D，较长时间应用激素可加用二膦酸盐。尽量控制激素用量和疗程，以预防激素引起的骨质疏松、股骨头坏死等并发症。5.1.2 血浆置

15、换（plasma exchange，PE）： 部分重症NMOSD患者尤其是ON或老年患者对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差，用PE治疗可能有效（B级推荐），对 AQP4-IgG阳性或抗体阴性NMOSD患者均有一定疗效，特别是早期应用。建议置换5-7次，每次用血浆1-2L。5.1.3 静脉注射大剂量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）：对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差的患者，可选用IVIg治疗（B级推荐）。免疫球蛋白用量为0.4g/（kgd），静脉点滴，连续5d为1个疗程。5.1.4 激素联合免疫抑制剂：在激素冲击治疗收效不佳时，因经济情况不能行IVIg

16、或PE治疗者，可以联用环磷酰胺治疗。5.2 序贯治疗（免疫抑制治疗）治疗目的：为预防复发，减少神经功能障碍累积。对于AQP4-IgG阳性的NMOSD以及AQP4-IgG阴性的复发型NMOSD 应早期预防治疗。临床上应该谨慎评估，目前尚无有效手段区分单时相及多时相NMOSD；反之，将单时相AQP4-IgG阴性的NMOSD进行过度免疫干预也是不必要的。一线药物包括：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗（rituximab）等。二线药物包括：环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期IVIg也可用于NMOSD预防治疗，特别适用于不宜应用免疫抑制剂者，如儿童及妊娠期患者。5.2.1 硫唑嘌呤：能减少N

17、MOSD的复发和减缓神经功能障碍进展。（1）推荐用法：按体重2-3mg/（kgd）单用或联合口服泼尼松按体重0.75/（kgd）， 通常在硫唑嘌呤起效以后（4-5个月）将泼尼松渐减量至小剂量长期维持。（2）注意事项：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白细胞降低、肝功能损害、恶心呕吐等胃肠道副反应，应注意定期监测血常规和肝功能。有条件的医院在应用硫唑嘌呤前建议患者测定硫代嘌呤甲基转移酶（TMTP）活性或相关基因检测，避免发生严重不良反应。5.2.2 吗替麦考酚酯： 能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展。（1） 推荐用法：1-1.5g/d，口服。起效较硫唑嘌呤快，白细胞减少和肝功能损害等副作用较

18、硫唑嘌呤少。其副作用主要为胃肠道症状和增加感染机会。5.2.3 利妥昔单抗： 利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，临床试验结果显示B细胞消减治疗能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展，具有显著疗效。按体表面积375mg/m2 静脉滴注，每周1次，连用4周；或1000mg静脉滴注，共用2次（间隔2周）。国内治疗经验表明，中等或小剂量应用对预防NMOSD仍有效，且副反应小，花费相对较少。用法为：单次500mg静脉点滴，6-12个月后重复应用；或100mg静脉点滴，1次/周，连用4周，6-12个月后重复应用。为预防静脉点滴的副反应，治疗前可用对乙酰氨基酚、泼尼松龙；利妥昔单抗静

19、脉点滴速度要慢，并进行监测。大部分患者治疗后可维持B淋巴细胞消减6个月，可根据CD19/CD20阳性细胞或CD27 记忆细胞监测B淋巴细胞，若B淋巴细胞再募集可进行第2疗程治疗。既往有文献报道采用利妥昔单抗治疗肿瘤或类风湿关节炎时发生进行性多灶性白质脑病，但所报道的病例大多合用了其他免疫抑制剂。5.2.4 环磷酰胺：小样本临床试验表明，环磷酰胺对减少NMOSD复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效。为二线药物，可用于其他治疗无效者。600mg静脉滴注，1次/2周，连续5个月；600mg静脉滴注， 每个月1次，共12个月。年总负荷剂量不超过10-15g。监测血常规、尿常规，白细胞减少应及时减量或停

20、用，治疗前后嘱患者多饮水。主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防出血性膀胱炎可同时应用美司钠（Uromitexan）注射，恶心和呕吐可适当应用止吐药对抗。5.2.5 米托蒽醌： 临床试验表明米托蒽醌能减少NMOSD复发。为二线药物，对于反复发作而其他方法治疗效果不佳者可选用。（1）推荐方法：按体表面积（10-12）mg/m2 静脉滴注，每个月1次，共3个月，后每3个月1次再用3次，总量不超过100mg/m2。 其主要副作用为心脏毒性和治疗相关的白血病，据报道应用米托蒽醌治疗致使发生心脏收缩功能障碍、心功能衰竭和急性白血病的风险分别为12、0.4 和0.

21、4。使用时应注意监测其心脏毒性，每次注射前应检测左室射血分数（LEVF），若LEVF50或较前明显下降，应停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心脏毒性有迟发效应，整个疗程结束后，也应定期监测LEVF。5.2.6 激素：小剂量泼尼松维持治疗能减少NMOSD复发，可以联合免疫抑制剂使用。5.2.7 甲氨蝶呤：小样本临床研究表明，甲氨蝶呤单用或与泼尼松合用能减少NMOSD复发和功能障碍进展，其耐受性和依从性较好，价格较低，适用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及经济条件不能承担其他免疫抑制剂的患者。推荐15mg/周单用，或与小剂量泼尼松合用。5.2.8 IVIg：间断小剂量IVIg治疗能减少NMOSD的复发，但

22、仅有开放临床试验报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。5.2.9 环孢素：推荐剂量2-3mg/（kgd），2次/d，通过监测血药浓度调整剂量，注意肾毒性。应注意的是，一些治疗MS的药物，如干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗可能会导致NMOSD的恶化。另外，NMOSD长期免疫抑制治疗的风险尚不明确，根据长期应用免疫抑制剂治疗其他疾病的经验推测可能有潜在增加机会性感染和肿瘤的风险。5.3 对于生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险研究发现，NMOSD患者妊娠期复发的几率与非妊娠期相似，有复发的可能；NMOSD患者产后复发几率显著增高，需要坚持免疫抑制治疗。需要特别关注的是生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险：对

23、于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，长期应用免疫抑制剂可对胎儿或新生儿产生不良影响。5.3.1妊娠和哺乳期药物使用建议：（1）激素的使用建议：1）妊娠各个时期均可以使用泼尼松龙（A级推荐）；2）哺乳期可使用泼尼松龙；3）甲泼尼松龙的胎盘转运率与泼尼松龙相似，产生等效抗炎作用所需剂量为泼尼松龙的80，妊娠期、哺乳期可使用甲泼尼松龙。（2） 丙种球蛋白的使用建议：1）妊娠期可使用IVIg（A级推荐）；2）哺乳期可使用IVIg（D级）。（3）硫唑嘌呤的使用建议：1）整个妊娠期可使用硫唑嘌呤，但剂量需2mg/（kgd）（B级推荐）；2）哺乳期可使用硫唑嘌呤（D级）。（4） 环孢

24、素A的使用建议：1）整个妊娠期可使用最低有效剂量环孢素A（B级推荐）；2）不应阻止服用环孢素A的母亲进行哺乳（D级） 。（5）他克莫司的建议：1）整个妊娠期可使用最低有效剂量他克莫司（D级）；2）不应阻止服用他克莫司的母亲进行哺乳（D级） 。5.3.2 妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用的药物：（1）环磷酰胺：除极特殊情况，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用环磷酰胺：1）环磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕妇具有生命危险或器官功能衰竭风险时才考虑使用（C级推荐）；2）没有证据推荐哺乳期使用环磷酰胺。（2）麦考酚酸酯：1）妊娠期间禁忌使用麦考酚酸酯（D级）；2）在计划怀孕前至少6周，应停用麦考

25、酚酸酯（D级）；3）尚无麦考酚酸酯是否通过乳汁排泄的数据， 因此不建议哺乳期间使用麦考酚酸酯（D级）。（3）甲氨蝶呤：1）妊娠期应避免使用任何剂量的甲氨蝶呤，并在受孕前3个月停用甲氨蝶呤（D级）；2）在受孕前3个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性，应在妊娠之前至整个孕期补充叶酸（5mg/d）（B级推荐）；3）使用低剂量甲氨蝶呤期间意外怀孕的病例，应立即停用甲氨蝶呤，继续补充叶酸（5mg/d），由当地专家仔细评估胎儿的风险（级）；4）因为理论上存在风险和数据不充分，哺乳期不推荐使用甲氨蝶呤（D级）。（4）利妥昔单抗：因为胎儿的安全性文献不足，理论上存在风险，并可导致新生儿B淋巴细胞减少，妊娠前期、

26、妊娠和哺乳期不建议使用利妥昔单抗（D级）。5.4 对症治疗（1）痛性痉挛可选用卡马西平、加巴喷汀、普瑞巴林、巴氯芬等药物。（2）慢性疼痛、感觉异常等可应用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）及去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药物（NaSSA）。（3）顽固性呃逆可用巴氯芬。（4）抑郁焦虑可应用SSRI、SNRI、NaSSA 类药物以及心理治疗。（5）乏力、疲劳可用莫达非尼（Modafinil）、金刚烷胺。（6）震颤可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。（7）膀胱直肠功能障碍：尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪，盐酸坦索罗辛等

27、；尿潴留应导尿，便秘可用缓泻药，重者可给予灌肠处理。（8）性功能障碍可应用改善性功能药物等。（9）认知障碍可应用胆碱酯酶抑制剂等。（10）下肢痉挛性肌张力增高可用巴氯芬口服，也可用肉毒毒素。5.5 康复治疗及生活指导NMOSD的康复治疗同样重要。对伴有肢体、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复训练，在应用大剂量激素治疗时，避免过度活动，以免加重骨质疏松及股骨头负重。当激素减量到小剂量口服时，可鼓励活动，进行相应的康复训练。医务人员应耐心对患者及亲属进行宣教指导，强调早期干预、早期治疗的必要性，合理交代病情及预后，增加患者治疗疾病的信心，提高治疗的依从性。医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠、饮食、心理及用药等生活的各个方面提供合理建议，包括避免预防接种，避免过热的热水澡、强烈阳光下高温暴晒，保持心情愉快，不吸烟，不饮酒，作息规律，合理饮食，适量运动，补充维生素等