胰岛素抵抗机制的新认识资料下载.pdf

1、丛：1 2：塑!：第八届诺和诺德糖尿病论坛【编者按】诺和诺德（中国）制药有限公司第八届诺和诺德糖尿病论坛于2 0 0 9 年2 月2 0 日在气候宜人、风景优美的珠海举行。此次论坛共有国内外糖尿病专家、学者共计6 9 3 人参加。大会邀请了多位国内外知名的糖尿病专家进行精彩的演讲。主要内容包括：糖尿病病因、发病机制与并发症、糖尿病治疗的基础与临床研究进展、糖尿病教育与管理等热点内容。以下将对部分专家的演讲内容进行详细的介绍，以促进广大医生、学者对糖尿病前沿的了解，最终有助于我国糖尿病及相关学科的发展。胰岛素抵抗机制的新认识臧丽母义明【摘要】肥胖导致的胰岛素抵抗（I R）是2 型糖尿病和心血管疾

2、病的主要危险因素。过去1 0 年的研究结果显示，肥胖患者的许多内分泌、炎性反应和细胞内在信号通路发生异常。这些因素中可能只有其中的一个起主要作用，但它们之间都是互相关联的，并且在胰岛素抵抗的病理生理过程中存在动态相互作用。了解这些体系的生物学行为将提供关于预防和治疗胰岛素抵抗及其相关疾病的新信息。【关键词】胰岛素抵抗；炎症；肿瘤坏死因子；内质网应激C u r r e n tc o n c e p t i o n：m e c h a n i s mo fi n s u l i nr e s i s t a n c eZ A N GL i，M UY i m i n g D e p a r t m

3、e n to fE n 如d n d o g y，T h eG e n e r a lH o s p i t a lo fP L A，B e 彬n g1 0 0 8 5 3，C h i n a【A b s t r a c t】O b e s i t y a s s o c i a t e di n s u l i nr e s i s t a n e ei sam a j o rr i s kf a c t o rf o rt y p e2d i a b e t e sa n dc a r d i o-v a 8 c u l a rd i s e a s e I nt h ep a s td

4、e c a d e，al a r g en u m b e ro fe n d o c r i n e，i n f l a m m a t o r y，a n dc e l l i n t r i n s i cp a t h w a y sh a v eb e e ns h o w nt ob ed y s r e g u l a t e di no b e s i t y A l t h o u g hi ti sp o s s i b l et h a to n eo ft h e s ef a c t o r sp l a y sad o m i n a n tr o l e，m a

5、n yo ft h e s ef a c t o r sa r ei n t e r d e p e n d e n t，a n di t i sl i k e l yt h a tt h e i rd y n a m i ci n t e r p l a yu n d e r l i e st h ep a t h o p h y s i o l o g yo fi n s u l i nr e s i s t a n c e U n d e r s t a n d i n gt h eb i o l o g yo ft h e s es y s t e m sw i l li n f o

6、r mt h es e a r c hf o ri n t e r v e n t i o n st h a ts p e c i f i c a l l yp r e v e n to rt r e a ti n s u l i nr e s i s t a n c ea n di t sr e l a t e dd i s e a s e s【K e yw o r d s】I n s I l l i nr e s i s t a n c e；I n f l a m m a t i o n；T u m o rn e C l O S i sf a c t o r-o r；E n d o p l

7、 a s m i cr e t i e u l u ms t r e s s（I n tJE n d o c r i n o lM e t a b，2 0 0 9，2 9：1 5 0 1 5 3）胰岛素抵抗（I R）是指胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性降低。早期胰岛1 3 细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌以弥补其效应不足，但久而久之，胰岛1 3 细胞功能会逐渐衰竭，导致糖耐量异常和糖尿病的发生。I R 可以与中心型肥胖、高血压、血脂紊乱等并存，共称为代谢综合征。肥胖是I R 和代谢综合征发生、发展的重要危险因素，脂肪组织增多和脂肪组织异位分布是导致I R 的重要原因。目前认为肥胖可以通过内分泌、炎性

8、反应和细胞内在信号通路导致I R。1 内分泌机制目前已逐渐认识到脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个内分泌器官，它能够分泌多种具有不同功能的细胞因子，包括游离脂肪酸（F F A）和一系列D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 6 7 3-4 1 5 7 2 0 0 9 0 3 0 0 2作者单位：i 0 0 8 5 3 北京，解放军总医院内分泌科能通过自分泌、内分泌和旁分泌的方式调节代谢的脂肪细胞因子。许多脂肪细胞因子与I R 的发生、发展密切相关。其中瘦素和脂联素是能够改善I R 的细胞因子，而白细胞介素（I L）一6、肿瘤坏死因子（T N F）o t、抵抗素

9、等是能够导致和加重I R 的细胞因子。1 1F F A研究者们早就发现肥胖个体的血清F F A 含量普遍升高，这主要是由于脂肪细胞肥大后F F A 分泌增多所致。之前曾认为脂肪细胞分泌的F F A 的功能就是为身体其他组织提供能量，直到4 0年前，R a n d l e 等首次提出，F F A 可以作为内分泌因子调节靶组织代谢，研究者认为肥胖所致I R 可以用循环中增加的F F A 与葡萄糖在胰岛素敏感细胞中竞争氧化代谢来解释。但是随着对F F A 与I R 的研究不断深入，目前认为F F A 导致I R 的限速步骤是葡萄糖摄取而不是葡萄糖在细胞内的代谢拉。最近研究者们发现，F F A 及其代

10、谢产物，包括酰基-万方数据国匪内盆塑i 殳逝盈壶；Q 塑生i 旦筮垫鲞筮羽丛!垦鲤丝苎!丛!丛型呈Q 塑：堂：垫：盟!兰辅酶A（a c y l C o A s）、神经酰胺等，可以作为信号分子激活蛋白激酶，例如蛋白激酶c（P K C）、c J u n 氨基末端激酶（J N K）、核因子K B 抑制蛋白（I K B）抑制因子p（I K K 3）等。这些激酶通过增加胰岛素受体底物一1（I R S 1）的丝氨酸磷酸化来抑制胰岛素信号通路。1 2 脂肪细胞因子脂肪细胞也分泌许多具有代谢活性的蛋白质。1 2 1瘦素瘦素基因于1 9 9 4 年被成功克隆定位，又称为肥胖基因。瘦素是一种由脂肪细胞合成分泌的“

11、脂肪调节激素”，主要由白色脂肪组织产生，进人血液循环后呈游离状态或与瘦素结合蛋白结合，最后通过多种组织和多种形式的瘦素受体作用于中枢和外周的多个位点，影响机体许多生理系统和代谢通路。瘦素的主要功能是调控进食和能量消耗，其作用机制是将体内脂肪储存的信息传送到下丘脑和弓状核，通过下调神经肽Y（N P Y）而抑制食欲、减少进食，同时兴奋交感神经、增加能量的消耗，从而减轻体重。基础研究显示瘦素基因突变时能引起明显肥胖和2 型糖尿病（T 2 D M）E 3 。瘦素缺乏可以导致I R，用重组瘦素治疗后，可以改善胰岛素敏感性。瘦素与肥胖密切相关，瘦素缺乏和瘦素抵抗可以导致肥胖，肥胖又可以导致I R。在病理状

12、态下，瘦素基因突变或瘦素受体基因突变导致瘦素受体蛋白异常或不同能力的信号受体产生，与瘦素结合发生障碍。瘦素信号转导通路缺陷，瘦素敏感性下降，出现周围组织I R，同时瘦素不能有效抑制胰岛B 细胞胰岛素的分泌，导致高胰岛素血症及I R，促进糖尿病的发生。1 2 2 脂联素脂联素是在1 9 9 5 年和1 9 9 6 年由4个不同的实验组用不同的方法发现的脂肪细胞特异性分泌的多肽。脂联素由2 4 4 个氨基酸组成，结构类似于补体l q，在分化成熟的脂肪细胞中特异性表达，在循环血液中的含量较高。临床研究显示，血浆脂联素水平与空腹血糖、餐后血糖、空腹及餐后胰岛素水平呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关。动物

13、模型研究发现，给予脂联素治疗能改善动物的I R”。脂联素基因敲除小鼠易发生早产、饮食诱导的糖耐量受损和I R，并且血F F A 含量增加；相反，过表达脂联素的小鼠胰岛素敏感性增加，糖耐量受损减轻，血清F F A 含量降低。脂联素可以通过多种途径影响机体的代谢。在肝脏，脂联素能增加胰岛素敏感性，降低脂肪酸的内流，增加脂肪酸的氧化，并且减少肝糖输出 1。在骨骼肌，脂联素通过激活A M P 活化蛋白激酶（A M P K）刺激葡萄糖利用和脂肪酸氧化。1 2 3T N F O tT N F O t 主要由单核、巨噬细胞产生，脂肪和骨骼肌细胞也能少量分泌。T N F-O t 是一种多功能的细胞因子，除能激

14、活白细胞、介导内毒素性休克、调节炎性反应及免疫反应外，还与I R 密切相关，脂源性和肌源性的T N F O t 在肥胖所致外周组织I R 的病理过程中起重要作用。人体研究结果表明，伴有I R 的肥胖个体脂肪组织T N F O tm R N A 表达及T N F O t 分泌均增多，且与空腹血浆胰岛素水平及体重指数呈正相关，当体重下降时，其表达水平也随之减少。在I R 的肥胖者中，除了脂肪细胞的T N F o【m R N A 表达增高外，肌肉组织的T N F 一仅m R N A 表达也较正常人增高。葡萄糖钳夹实验证实，注射T N F-d 大鼠的葡萄糖利用率较对照组减少3 0，葡萄糖处理能力与T

15、N F 一仅水平呈负相关。基因敲除T N F 仅发现，对于相同肥胖程度的大鼠，T N F O t 一鼠比T N F 一仪“+鼠糖耐量受损程度轻，血清胰岛素及F F A 水平明显下降o。这些实验结果均证实肥胖者T N F t 3 t 水平升高，并且可以导致I R。T N F 一0 t 可以通过多种途径导致I R：（1）T N F 一1 3 作为炎性反应因子激活J N K，使激活蛋白（A P）-1 转录因子的c J u n 磷酸化，导致I R S 1 上第3 0 7 位丝氨酸残基磷酸化，进而减少I R S 一1 酪氨酸的磷酸化，抑制磷脂酰肌醇3 激缈蛋白激酶B（P 1 3 K A K T）信号通路

16、，使葡萄糖转运蛋白（G L U T）-4 由胞浆到胞膜的转位减少，抑制细胞对葡萄糖的摄取，导致I R o。（2）T N F O t 作为炎性反应因子激活I K K 3，I K K 3 激活后使I K B c t 磷酸化，核因子（N F）K B 从I K B o t 上解离下来，移动到细胞核内，促进多个可诱导I R 的靶基因表达，从而导致I R 旧J。（3）T N F-仅还能抑制脂肪细胞I R S l、过氧化物酶体增殖物活化受体（P P A R）1、G L U T-4 等基因的转录，导致I R。（4）T N F 一仅能增加激素敏感性脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞分解，F F A 释放，使肝糖输出增加，外周葡萄糖利用减少，间接导致I R。1 2 4I L-6I L-6 是一种多效性的细胞因子，它不仅参与炎性反应，还是能量代谢平衡中重要的调节因子。它大部分来源于免疫活性细胞，脂肪和肌肉组织也能产生少量，大约3 0 的I L-6 来源于脂肪细胞。研究显示，1 L-6 水平升高与I R 密切相关