第二章 第四节口服药物的吸收文档格式.docx

1、每瓶100 mg。用法及用量：口服：次5 mg10 mg，每日3次，急用时可舌下含服，对慢性心力衰竭，每6小时20 mg；咽部喷药：每次1.5 mg2 mg（约喷34下）。问题：1. 试分析硝苯地平各种剂型的吸收特点2. 如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？狭义的剂型因素是指药剂学的剂型概念，例如注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等；广义的剂型因素包括药剂学剂型概念及与剂型有关的各种因素，如药物的物理化学性质（粒子大小、晶型、溶解度，药物的不同盐、酯、络合物等）、药物的剂型及用法、处方中辅料的性质与用量、处方中药物的配伍及相互作用以及制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。生物药剂

2、学的剂型研究主要围绕某一制剂展开，其研究结果为制剂的处方筛选、工艺改进及制剂质量保证提供科学依据，亦有助于指导临床合理用药7。本节主要介绍剂型、用药方法、制剂处方和制备工艺等剂型因素对口服药物吸收的影响。一、剂型对药物吸收的影响剂型（dosage form）是为药物应用所设计的给药形式，也是一种给药体系。药物制成各种剂型的同时，也赋予药物一定的特性，诸如各种剂型及其制剂可以有不同的用药部位和吸收途径，有不同的处方组成、理化性质和释药性能，少数药物还有不同的药物作用目的。这些都会影响到药物的体内过程及生物利用度。实际上，任何一个药物由于剂型和处方因素的不同，其吸收速率和程度可有数倍的差异，有时相

3、差甚远。 硝苯地平片剂为避免光照分解，外层常包糖衣，因此口服或含化时糖衣需先溶化，药物才能释出而被吸收，舌下含服10 mg，一般15 min左右才能出现明显降压作用，若嚼碎后置于舌下含服，5 min左右疼痛即可缓解，可持续作用1 h。硝苯地平缓释片由速效与缓释两部分组成，速效部分与普通片相似，缓释部分按一定速度缓慢释放，不断补足被代谢失活的部分，使血药浓度维持在有效的治疗浓度范围。目前市场上出售的硝苯地平控释片（拜心通，拜新同）为骨架型控释制剂，内含的30 mg硝苯地平在消化道中缓慢释放进入人体内吸收，最后排出空药片，其本品特点是能提供24 h稳态血药浓度及24 h的血压控制，耐受性好，副作用

4、明显减少。硝苯地平气雾剂通过喷雾给药，经肺部吸收，吸收速度和显效时间都很快，经口腔喷射2 mg，可迅速降血压。硝苯地平透皮制剂（软膏剂）的特点是血药浓度波动小，可降低不良反应，维持治疗时间长（约48 h）。硝苯地平膜剂，舌下含服只要50 s就溶解，2 min释药率达50，含服10 mg膜剂约30 s后即能使心绞痛及冠状供血不足的症状缓解。各种硝苯地平制剂作用快慢的顺序为：静脉注射剂吸入雾化剂膜剂胶囊剂片剂缓释片和控释片。硝苯地平气雾剂和膜剂起效快，但作用维持时间短，适用于高血压危象等需迅速降压的急症患者；硝苯地平透皮制剂使用方便，不良反应较少，是治疗和预防心绞痛及高血压的良好剂型；缓释片和控释

5、片起效慢，维持时间长，适用于长期给药，但昂贵的价格限制了临床推广；硝苯地平胶囊剂和普通片剂服用方便、经济，为医保用药，适宜长期服用。特别注意的是，长期服用硝苯地平突然停药可出现撤药综合征，发生严重的心绞痛8。常用口服剂型吸收速率的大致顺序是：溶液剂混悬液散剂胶囊剂片剂包衣片剂。 （一）液体制剂1.溶液剂 溶液剂是药物以分子或离子型式分散在体液中的热力学稳定体系，给药部位对水溶液的吸收一般都较快而完全，某些剂型因素引起的限速过程如崩解或溶解，对水溶液都不产生影响，溶液剂除了药物起效较快外，还有儿童及老年人服用方便的特点。影响药物从溶液剂中吸收的因素有溶液的粘度、渗透压、络合物的形成、胶束的增溶作

6、用及化学稳定性等。口服液体制剂中常加入一些增加粘度或改善臭、味的附加剂，可能影响药物的吸收。如同剂量的安乃近水溶液和糖浆剂给家兔口服后测定血药浓度表明，糖浆剂的Cmax和AUC减小，F降低。这是由于糖浆剂的粘度和渗透压高，降低药物在胃肠中的扩散速度，减慢药物的吸收。但对主动转运的药物，粘度的增加可导致药物在肠吸收部位滞留时间的延长，而有利于吸收。某些难溶性药物制成溶液剂时，常使用混合溶剂、成盐、加入助溶剂或增溶剂等方法以增加溶解度。当服用此类溶液时，由于胃肠液的稀释或胃酸的影响，一些药物可能析出沉淀。通常这些沉淀粒子很细，仍可迅速溶解，对药物的吸收影响不大。但有时沉淀的粒子较大，就可能减慢溶出

7、，从而降低药物的吸收。口服药物油溶液的吸收必须将药物从油溶液中转移到胃肠液中才能进行，因此它的吸收速率受药物从油相到水相体液中的分配速率的影响，这种分配过程通常是该药物制剂的限速过程。如亲油性强的药物，油水分配系数大，难以转移到胃肠液中，吸收速度慢。若将其制成油/水型乳剂，减小了油相颗粒的大小，增加了药物与胃肠液接触面积，从而增加药物吸收。2.乳剂 口服乳剂具有生物利用度较高的优点。如果乳剂的粘度不是限制吸收的主要因素，则乳剂的吸收较混悬剂快。乳剂促进药物吸收可能有以下几方面的原因：乳剂分散作用好，有效表面积大，有利于药物的释放、溶解和吸收；乳剂中含有乳化剂，有表面活性作用，可改善胃肠黏膜性能

8、，促进药物吸收；乳剂中的油脂吸收后可促进胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速，有助于药物溶解和吸收；乳剂中的油脂经消化后生成亚油酸和油酸，可以抑制胃肠道的蠕动，延长药物在小肠停留的时间；乳剂中的油脂性物质还可能通过淋巴系统转运吸收。大鼠在体循环法研究油/水型乳剂的口服吸收表明，溶于油中的药物主要是通过水相吸收的，分配到水相中的药物量是影响药物吸收的主要因素。3.混悬剂 混悬剂中药物的吸收过程取决于药物的溶解度和溶出速率，剂型中的附加剂对药物溶解影响较大。一般混悬剂的生物利用度仅次于或等于水溶液剂，而比胶囊剂、丸剂高，这是因为混悬剂中药物颗粒小，在胃肠液中暴露面积较大的原因。混悬剂在吸收前，药物细粒

9、必须溶于胃肠液中，因此，混悬剂中药物的吸收主要取决于药物的溶解度、溶出速率、油水分配系数及在胃肠道中的分散性。为了增加混悬液动力学稳定性，常加亲水性高分子物质作为助悬剂以增加粘度，但粘度增大，扩散系数减小，甚至可能形成难溶性络合物，从而影响了药物的溶解和吸收。如含甲基纤维素的呋喃妥因混悬液，其吸收程度和速度均比不含甲基纤维素的要低。混悬剂中药物粒度的大小对其吸收影响很大，地高辛粒径为3.7 m时比粒径为22 m时的体外溶解速率快3倍，体内血药浓度水平高31。某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸收，需要有较大的粒度。长效、中效、速效胰岛素锌混悬注射剂，系通过调节胰岛素锌复合物结晶颗粒大小比

10、例来实现，含较粗的大结晶，作用时间可达30 h以上，含细微和无定形粉末，仅能维持12 h14 h。不同药物，不同剂型，不同用药目的，对粒子大小的要求不尽相同。 混悬剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严重现象，比如配制醋酸可的松混悬液的原料晶型不适当，混悬液很快产生沉降并可结块。多晶型药物的混悬剂在储存过程中会发生晶型互相转化现象。新生霉素混悬剂中有效的无定型在放置过程中容易转变成无效的结晶型，加入甲基纤维素可阻止转化。（二）固体制剂91.散剂 散剂服用后不需崩解过程和分散过程，是溶出和吸收较快的固体剂型，通常生物利用度比相同剂量的其它固体制

11、剂高。影响散剂药物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速率快慢、药物和稀释剂或其它组分间的相互作用以及贮存变化等。散剂中药物粒子大小对其溶解性能和生物利用度有很大影响，难溶性药物微粉化后，在体内吸收率明显提高。在考虑对粒径的要求时，还需注意药物的性质及应用特点。如药物要求较快达到较高血药浓度时，一般以粒度小的粒子为宜。但有些药物在胃中不稳定，如红霉素粒子细度增加时，药物分解加快，有效性降低；刺激性药物宜用较大粒子，以减少其刺激性。对某些驱肠虫药物的动物实验表明，根据肠虫寄生的部位也需要考虑药物的粒子大小，使对宿主的吸收减至最小而对寄生虫的毒性作用尽可能增大。总之，对散剂粒子的大小，要考虑治疗要求和

12、应用方面的特点。由于散剂比表面积较大，容易吸湿或风化，常会发生湿润、结块、失去流动性等物理变化，有的还会发生变色、分解或效价降低等化学变化，因此要注意散剂贮存环境对药物的有效性的影响。2.胶囊剂 囊壳在胃内破裂后，胶囊剂中的药物可迅速地分散，以较大的面积暴露于胃液中，因此溶解速度快，吸收较好。影响胶囊剂吸收的因素较多，如胃内容物及填充方式、药物颗粒大小、晶型、附加剂（稀释剂、润滑剂等）种类、药物与附加剂的相互作用、空胶囊的质量及贮藏条件等。胶囊壳对药物的溶出起着屏障作用，故与散剂相比，胶囊剂中药物的吸收要推迟 10 min20 min，但对大多药物影响不大。另外，胶囊剂的保存时间和条件如贮存时

13、的相对湿度和温度对胶囊的崩解性有一定的影响，从而影响药物释放。3.片剂 片剂应用最为广泛，也是存在生物利用度问题最多的一种制剂。其主要原因是片剂表面积较小，含有大量辅料，并经制粒、压片、包衣等工艺，使得药物的释放过程减慢，从而影响药物的吸收。图2-15 片剂中药物溶出吸收过程示意图图2-15中，K1表示片剂与胃肠液接触后，药物从片剂表面溶解的速率常数，由于片剂表面积有限，除极易溶解的药物外，片剂表面直接溶于胃肠液的药量极少，对难溶性药物而言，K1可忽略不计； K2 是指药物崩解成粗颗粒后，从含辅料颗粒中溶解的速率常数，粗颗粒的表面积增大，溶出速率增大；粗颗粒进一步崩解成粉粒，K3是指药物从药物

14、粉粒中溶解的速度常数，粉粒表面积增大，能与胃肠液充分混合，药物溶出速率最大； Ka 表示药物吸收进入血液的速度常数。由于 K1K2K3，因此，片剂的两次崩解对药物的吸收起重要作用。如果片剂在胃肠道中崩解缓慢或崩碎后颗粒过大，常会导致药物吸收缓慢。一般情况下，片剂第一次崩解过程比药物从颗粒中溶出的过程快很多，所以对大多数片剂来说，药物吸收的限速过程是药物从含辅料的药物颗粒和纯药物粉粒中的溶出。但对主药易溶，且溶出速率很大的片剂，其崩解过程的快慢可能成为影响吸收的限速步骤。包衣片剂比一般片剂更复杂。糖衣片中药物溶解之前，首先是衣层的溶解，而砂糖的结晶强烈抵抗这种溶解过程，因而需一定时间药物才能崩解

15、，继而溶出或溶解。薄膜衣或肠溶衣片衣料的性质及厚度可影响药物的溶出速率。（三）临床合理用药的序贯疗法序贯疗法（sequential therapy）是指不同疗法或治疗方案的有机配合，从有效而不良反应较大的治疗方案逐渐过渡到有效维持疗效、可长期应用的治疗方案的方法。按照合理用药的“安全、有效、经济、恰当”原则，使用静脉注射的药物进行抢救和症状控制，患者症状明显改善后，改成口服药物长期治疗，就体现了序贯疗法的核心精神。抗菌药物的序贯疗法通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗的方法，它是同一种药物不同剂型间的转换。通过静脉给予抗生素一般都是针对中重度感染病患，此时静脉给药血药浓度高、起效快，能迅速控制感染，静脉给予抗生素3 d4 d后，患者感染的临床症状或体征明显好转（应有实验室指标支持），具有能够口服且有合适的口服抗生素代替静脉注射的抗生素，则可实施转换。 注射治疗的费用远远高于口服治疗，这是由注射剂本身费用、注射操作相关费用、误工费等所决定的，注射有时还可造成注射部位红肿、疼痛甚至静脉炎。因此，适时进行抗生素的转换