临床试验设计与论文写作PPT推荐.ppt

1、基本特征：以人为观察对象、前瞻性、有干预、有对照。研究对象特征的复杂性：临床医学的研究对象是人，其研究结果又用于人，人具有：生物属性生物属性（形态学、生理学等）（形态学、生理学等）社会属性社会属性（语言、思维、社会生活等）（语言、思维、社会生活等）人体的现象、规律不能只用生物学规律来解释，增加了科人体的现象、规律不能只用生物学规律来解释，增加了科研工作的复杂性。研工作的复杂性。新药上市前为什么要进行临床试新药上市前为什么要进行临床试验验?n 1938年年，美国的一家公司考虑到有多年临床经验，美国的一家公司考虑到有多年临床经验且疗效很好的磺胺药片不易让儿童服用，就在磺胺中且疗效很好的磺胺药片不易

2、让儿童服用，就在磺胺中加入了一种溶剂（现在我们常用于汽车防冻液中的一加入了一种溶剂（现在我们常用于汽车防冻液中的一种工业用原料），将种工业用原料），将磺胺药磺胺药的剂型从的剂型从片剂片剂改为改为口服滴口服滴剂剂，但是在改剂型后没有做过人体试验就直接用在临，但是在改剂型后没有做过人体试验就直接用在临床上了，结果发生了床上了，结果发生了100多个孩子多个孩子中毒死亡的严重事中毒死亡的严重事件。在这一事件发生后，美国政府认识到了药品上市件。在这一事件发生后，美国政府认识到了药品上市前需确定其安全性的必要。前需确定其安全性的必要。1938年美国国会通过了食年美国国会通过了食品、药品及化妆品的有关法案，

3、由品、药品及化妆品的有关法案，由FDA强制实施这一强制实施这一法律，履行保护公众健康的职责。这一法案规定，新法律，履行保护公众健康的职责。这一法案规定，新药上市前必须进行安全性临床试验，并通过药上市前必须进行安全性临床试验，并通过新药审批新药审批程序提交安全性临床试验的结果证据。程序提交安全性临床试验的结果证据。n 上世纪60年代，发生了一起震惊世界的“反应停”事件。“反应停”是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐，但实际上“反应停”是一种100%导致胎儿畸形的药物，这种药物严重阻碍胎儿四肢的生长，导致婴儿出生时的严重形体缺陷，这种畸形被称为海豹肢畸形。n 由于当时欧洲各国对药品临床试验

4、没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。数千名服用这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使20多个国家上万个这样的畸形胎儿出生。n 当在欧洲和一些国家已获得证据表明该药品使用与当在欧洲和一些国家已获得证据表明该药品使用与胎儿先天畸形有关时，在美国，该药品还在胎儿先天畸形有关时，在美国，该药品还在FDA监督监督管理下进行着临床试验（未批准上市），因此美国仅管理下进行着临床试验（未批准上市），因此美国仅有有9名名这样的胎儿出生，而没有使更多的人受害。这样的胎儿出生，而没有使更多的人受害。这一震惊世界的惨案，使世界各国政府充分认识到这一震惊世界

5、的惨案，使世界各国政府充分认识到研究新药仅有动物药理学试验是远远不够的，必须通研究新药仅有动物药理学试验是远远不够的，必须通过立法来要求新药在上市进行临床试验从而评价新药过立法来要求新药在上市进行临床试验从而评价新药的疗效和安全性，并且赋予药监部门审批新药的权力的疗效和安全性，并且赋予药监部门审批新药的权力和行使强制性监督管理职能。和行使强制性监督管理职能。n 所以，所以，临床试验临床试验是新药研究过程中一个不可缺少的是新药研究过程中一个不可缺少的环节，而且是非常重要的一个环节。环节，而且是非常重要的一个环节。开始临床试验前须回答的问题n 一项大规模的临床试验需要投入巨大的精力和费用。一项大规

6、模的临床试验需要投入巨大的精力和费用。试验前仔细认真的计划增加成功的把握。在构建一项试验前仔细认真的计划增加成功的把握。在构建一项临床试验的早期应考虑下述几个重要问题：临床试验的早期应考虑下述几个重要问题：（1）此问题、此疾病或此干预在人群大众健康方面是）此问题、此疾病或此干预在人群大众健康方面是否有否有足够的重要意义足够的重要意义。（2）对此种疾病的）对此种疾病的病理生理和治疗机制的了解病理生理和治疗机制的了解是否足是否足以开展大规模的临床试验？以开展大规模的临床试验？（3）是否有足）是否有足够的临床前科研资料和临床预试验够的临床前科研资料和临床预试验研研究资料，清楚明示所开展的临床试验要验

7、证的是什么究资料，清楚明示所开展的临床试验要验证的是什么假说？并已提供安全性及疗效的初步根据？假说？n新制剂的剂量亦是个关键性而困难的问题。n 文献中已反映一些早期的临床试验结果无效或副作用太大，是由于没有掌握有关剂量的足够信息。此问题可以通过较小的预试验和一些病理生理的研究来回答 诊断标准、纳入和排除标准n 选择研究对象要有确切具体的诊断标准、纳入和排除标准，避选择研究对象要有确切具体的诊断标准、纳入和排除标准，避免因选择的受试病人不能代表总体，而仅代表部分病人所产生的免因选择的受试病人不能代表总体，而仅代表部分病人所产生的选择偏倚。选择偏倚。n 例如在缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗的临床设计

8、中，选择病例如在缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗的临床设计中，选择病人入组条件之一是发病到治疗时间限于人入组条件之一是发病到治疗时间限于3小时以内。另一种情况，小时以内。另一种情况，患者清晨醒来发现偏瘫。如果把发现时间当做发病时间来计算治患者清晨醒来发现偏瘫。如果把发现时间当做发病时间来计算治疗时间窗，有可能因实际的时间窗超过疗时间窗，有可能因实际的时间窗超过3小时而出现降低疗效，小时而出现降低疗效，增加出血的危险。增加出血的危险。n 因此，必须制定排除标准，把不能肯定确切发病时间者除外。因此，必须制定排除标准，把不能肯定确切发病时间者除外。临床试验中通常把具有下列情况的患者，作为排除对象：（1）

9、同时同时患有另一种影响本次科研效果的疾病；患有另一种影响本次科研效果的疾病；（2）同时患其他严重疾病者；同时患其他严重疾病者；（3）已知对药物有不良反应者。此外，选择研究对象应选能服从试已知对药物有不良反应者。此外，选择研究对象应选能服从试验安排的验安排的依从性依从性好的患者，否则会影响研究结果的准确性。好的患者，否则会影响研究结果的准确性。临床试验设计原则临床试验设计原则n三项原则：n设置对照，n研究对象随机分组n盲法设置对照n设置对照的意义n 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然进展，目前依然

10、有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗

11、该病时，若未设对照组，则极易将疾病在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。的缓解误认为是药物的疗效。n2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。n3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述

12、的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。组比较才能做到。n 国外学者曾开展一项研究以观察国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺安妥明、烟酰胺等降脂药对冠等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是心病患者长期疗效。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为种

13、降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和和28.2%。经统计学处理显示前两种药心律失常发生率与对照药。经统计学处理显示前两种药心律失常发生率与对照药的差异无统计学意义。显然，的差异无统计学意义。显然，只有设置对照组才能确定降脂药的只有设置对照组才能确定降脂药的副作用副作用。因此，未设对照的临床试验报告的毒副作用，我胶有理。因此，未设对照的临床试验报告的毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。由对其待怀疑态度。对照的类型n临床上常用对照类型如下：n1.随机对照（randomized control）按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或

14、不给予任何措施。观察一定期限后，比较多和分析两组的疗效，作出试验的结论。n这种对照类型的优点首先从理论上讲可使研究组和对照组外的因素，如临床特征、预后和其他因素在两组间可比。其次是能消除研究人员或患者在患者分组上的主观因素，即消除了选择偏倚。这种对照类型的缺点是一项试验需要较多的患者，因有一半患者充当对照。此外，还涉及医德问题。n应当说明，并不是所有的临床疗效评价都要随机对照这种方法。如多年来已在临床实践中证实其疗效的疗法，如阑尾炎手术切除治疗，虽未经随机对照证实，也不再需用此法加以评价。另外，某些罕见病，困难以收集足够多的患者以及某些致死性疾病均不宜且此法来评价疗效。n2.非随机同期对照（n

15、on-randomized concurrent control）这种类型的临床试验设计是由主管的医师实施分配，或在协作科研中按不同医院加以分组，即一所医院作为对照组，依然实施现行疗法，而另一所医院作为研究组推行新疗法。经过一段时间后比较两组的疗效。这种设置对照的方法简便易行，也易为患者和医师接受。主要缺点是不同医院收治的患者在基本临床特征与主要预后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使临床试验的结论产生偏倚。n 在国外，有人曾组织在国外，有人曾组织2222所医院对长期争论未决的抗凝所医院对长期争论未决的抗凝剂能否降低急性心肌梗塞剂能否降低急性心肌梗塞病死率病死率问题进行研究。共有问题进行研究。共有23302330名患者参加。根据医师的临床判断将患者分为接名患者参加。根据医师的临床判断将患者分为接受和不接受抗凝剂治疗组。研究人员发现前者病死率受和不接受抗凝剂治疗组。研究人员发现前者病死率较后者低，即较后者低，即8.3%8.3%比比27.3%27.3%（P P0.0010.001）。说明抗凝剂）。说明抗凝剂治疗