专家谈康柏西普PPT资料.ppt

1、3650,2009VEGF-A 和PlGF之间的比较1Suto K.et al.,J.Biol.Chem.280:2126-2131,2019VEGF-R1 IntegrinsEndothelial cell membranev3RanibizumabBevacizumabPegaptanibVEGF TrapTG100801VatalanibAG013958PazopanibAL39324FAKSrcRasRafTyrosine kinase cascadeVEGFPPPP51*No association with VEGF-R2VEGF-R2AGN211745JSM6427Volocix

2、imabBevasirinabBlocks production of VEGFRTP801i-14Blocks production of REDD1RapamycinBlocks production of HIF-1JNJ-26076713E-10030Blocks PDGFATG003Blocks nAChRadPEDFProduces PEDFAdGVPEDF.11Tubulin BindingCombretastatin A4OC-10XiSONEPBlocks production of S1PPalomid 529BlocksTORC1/TORC2AAV-sFLT01康柏西普康

3、柏西普抗新生血管治疗的药物及其靶点l2019年雷珠单抗 正式进入中国市场1，抗VEGF逐渐成为治疗wAMD的一线方法;l雷珠单抗类药物的使用现状：l每月给药,增加不良反应可能性;可能过度治疗,诱发地图样萎缩2lPRN给药方案,不能维持最佳视力,仍需每月检查;l不少病人对雷珠耐药或无反应,使个性化治疗成为趋势3;l期待新一代的抗VEGF产品：康柏西普-多靶点,对VEGF-A高亲和力,从而减少治疗频次,避免和减少不良事件的发生给wAMD治疗带来新希望我国抗VEGF药物的治疗现状1 app1.sfda.gov/datasearch/face3/base.jsp2 P Mitchell et al,R

4、anibizumab（Lucentis）in neovascular age-related Macular degeneration:evidence from clinical trials,Br J Ophthalmol 2019;94:2133 Tozer K et al,Combination therapy for neovascular age-related macular degeneration refractory to anti-vascular endothelial growth factor agents,Ophthalmology.2019 Dec;120（12

5、）:2448康柏西普:结构特点康柏西普的分子结构l康柏西普（Conbercept）是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白。核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2，和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成（分子量约142KD）l全人源化氨基酸序列l亲和力高，比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGFl阻断VEGF-A所有亚型和PlGFl 完全穿透视网膜康柏西普与其他抗VEGF药物的区别1Stewart MW,Rosenfeld PJ.Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap.Br

6、 J Ophthalmol.2019;92（5）:6676682Stewart MW.What are the half-lives of ranibizumab and afibercept（VEGF Trap-eye）in human eyes?Calculations with a mathematical model.Eye Reports.2019;1:e5.VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-AVEGF-AVEGF-AVEGF-BPlGF优化后的可溶性VEGF受体重组分子VEGFR1 VEGFR2VEGFR1 VEGFR2IgG FcFLT-1 d2KDR d3V

7、EGF TrapIgG FcFLT-1 d2KDR d3FP3KDR d4IgG FcFLT-1 d2KDR d3FP5FLT-1 d4IgG FcFLT-1 d2KDR d3FP4KDR d4KDR d5IgG FcFLT-1 d2KDR d3FP6FLT-1 d4FLT-1 d5KDR d1FLT-1 d2FP2KDR d3IgG Fc中国专利:ZL201910073595.4康柏西普:基本理化性质l分子量：141.7KDl等电点：6.5-7.2l含7个N-linked糖基化位点l两条肽链通过2个半胱氨酸残基形成二硫键成为二聚体l每条肽链含526 氨基酸，N末端99个氨基酸残基为VEGFR

8、1受体的细胞膜外段;200个氨基酸残基为VEGFR2受体的细胞膜外段。C末端227个氨基酸残基为人IgG1的Fc受体（包括铰链区，CH2和CH3区）康柏西普作用于VEGF家族的位点11X.Chen et al,KH902 suppresses high glucose-induced migration and sprouting of human retinal endothelial cells by blocking VEGF and PIGF,Diabetes,Obesity and Metabolism,2019Avastin康柏西普康柏西普Eylea康柏西普能有效地结合VEGF-A

9、和它的亚型康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超过15天药物仍能在眼内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高1 Ming Zhang et al,The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization,PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009临床前研究康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实

10、验）0.5mg玻璃体腔注射后：l康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml，这比玻璃体内浓度低1000倍；而0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度150ng/mll玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普，半衰期是45天，而雷珠单抗为3.59天雷珠单抗的药代动力学指数11Jacques Gaudreault et al,Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab（rhuFabV2）after a Single Intravitreal Administration,Investigative Ophthalmolo

11、gy&Visual Science,February2019,Vol.46,No.21 Ming Zhang et al,The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization,PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009康柏西普的药代动力学指数2结果表明：与雷珠单抗相比，玻璃体腔注射后，康柏西普具有延长的眼内停留时间，进入血液循环浓度低；且经玻璃体腔

12、注射后血清半衰期二者相似ControlKH902药物分子的验证药物分子的验证-（7）:-（7）:KH902抑制激光诱导的脉络膜血管新生Molecular Vision 14:37-49,2019VEGF+PBSVEGF+KH902药物分子的验证药物分子的验证-（6）:-（6）:KH902抑制血管的新生康柏西普重要注册临床试验康柏西普眼用注射液已经开展的临床试验康柏西普眼用注射液已经开展的临床试验各研究中心参加临床研究情况各研究中心参加临床研究情况各研究中心参加临床研究情况各研究中心参加临床研究情况康柏西普注册康柏西普注册临床试验临床试验Ia期试验时间点期试验时间点2019年12月29日：方案讨

13、论会2019年12月13日：成都-Ia期临床阶段总结及研究开发思路讨论会2009年4月17日：成都-Ia期临床总结会Ia期试验期试验单中心，开放式，非对照，剂量升级试验单中心，开放式，非对照，剂量升级试验（N=27）0.05 mg n=30.15 mg n=30.5 mg n=61.0 mg n=62.0 mg n=63.0 mg n=3主要主要结果果各个剂量组华西Ia期试验有效性结果期试验有效性结果图表显示：各剂量组单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均最佳矫正视力的变化（P0.05）。每次访问的竖线代表平均值的标准误差。n=4n=3n=6n=6n=6n=3Ia期试验有效性结果期试验有效

14、性结果图表显示：单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均中心视网膜的变化（P0.05）。n=28康柏西普3.0mg单次给药后OCT,FFA 变化 病历报告治疗前治疗后42天视力由治疗前的20/320 提高到治疗后第42天的20/200,提高了9个字母Ia期试验有效性结论期试验有效性结论视力提高；中心视网膜厚度降低；CNV面积减少；需更进一步的研究观察Ia期试验安全性结论期试验安全性结论单次玻璃体腔注射康柏西普到3.0mg剂量是安全及可耐受的；未发现剂量限制性毒性；试验中无眼炎症反应，无眼内炎发生；未发现与药物相关全身系统不良事件发生；主要的不良事件多数是与注射操作有关的一过性眼压升高及注射部位的微量出血。康柏西普治疗康柏西普治疗wAMD的注册临床研究的注册临床研究HOPE试验AURORA试验PHOENIX试验HOPE试验试验开放式，多中心，随机化临床试验开放式，多中心，随机化临床试验N=36 受试者随机化受试者随机化 1：12 mg q4 wksn=18核心治疗期第核心治疗期第12周结束周结束 第第52周再次进行评价周再次进行评价0.5 mg q4 wksn=18主要终点指标：主要终点指标：安全性评价安全性评价次要终点指标：次要终点指标：最佳矫正视力（最佳矫正视力（BCVA）华西、同仁、上一HOPE