第十八章-抗病毒药-2010PPT文档格式.ppt

1、利巴韦林、阿昔洛韦、齐多夫定的化学名、结构、理化性质及用途。名、结构、理化性质及用途。n掌握代谢拮抗原理在抗病毒药物中的应用。掌握代谢拮抗原理在抗病毒药物中的应用。n了解金刚烷胺、碘苷的结构、理化性质及用途。了解金刚烷胺、碘苷的结构、理化性质及用途。n了解根据作用机制，当前抗艾滋病药主要分为哪几类？了解根据作用机制，当前抗艾滋病药主要分为哪几类？代表药物。n熟悉奈韦拉平、沙奎那韦和萘非那韦的结构和用途。熟悉奈韦拉平、沙奎那韦和萘非那韦的结构和用途。n了解抗病毒药和抗艾滋病药的发展和现状。了解抗病毒药和抗艾滋病药的发展和现状。ECUSTECUST-3 3-病毒病毒 病原微生物中最小的一种病原微生

2、物中最小的一种 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖 被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性或引起疾病或引起疾病 SARS、禽流感、甲型、禽流感、甲型H1N1流感流感病毒病毒ECUSTECUST-4 4-抗病毒药物抗病毒药物 影响病毒复制周期的某个环节影响病毒复制周期的某个环节 理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢 实际：抗病毒药物在达到治疗剂量是对人体产生毒性，至今没有实际：抗病毒药物在达到治疗剂量是对人体产生毒性，至今没有一种抗病毒药物可达到此目的一种抗病毒药物可达

3、到此目的 只是对病毒抑制，不能直接杀灭只是对病毒抑制，不能直接杀灭 一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物研究抗病毒药物的困难研究抗病毒药物的困难 病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制 某些病毒极易变异某些病毒极易变异抗病毒药物抗病毒药物ECUSTECUST-5 5-作用作用部位部位影响核糖体影响核糖体转录的药物转录的药物抑制病毒抑制病毒复制的药物复制的药物影响病毒影响病毒核酸复制的药物核酸复制的药物分类分类ECUSTECUST-6 6-抑制病毒复制的药物抑制病毒复制的药物盐酸金刚烷胺

4、盐酸金刚烷胺作用机制：作用机制：抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部（抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部（M2M2蛋白抑制剂）蛋白抑制剂）阻断病毒基因的脱壳及阻断核酸转移进入宿主细胞阻断病毒基因的脱壳及阻断核酸转移进入宿主细胞亚洲亚洲A A2 2型流感病毒型流感病毒抗震颤麻痹（利用中抗震颤麻痹（利用中枢神经系统毒副反应）枢神经系统毒副反应）金刚烷胺类金刚烷胺类干扰素及干扰素诱导剂干扰素及干扰素诱导剂流感病毒神经氨酸酶抑制剂（流感病毒神经氨酸酶抑制剂（奥塞米韦奥塞米韦-达菲达菲）ECUSTECUST-7 7-影响病毒核酸复制的药物影响病毒核酸复制的药物作用机理：作用机理：竞争性的和竞争性的和DNA聚合酶或聚合

5、酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成。性，干扰病毒核酸的合成。核苷类核苷类非核苷类非核苷类嘧啶核苷类嘧啶核苷类嘌呤核苷类嘌呤核苷类代谢拮抗原理代谢拮抗原理代谢拮抗原理代谢拮抗原理ECUSTECUST-8 8-设计与生物体内基本代谢物设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子伪生物大分子，导致导致致死合成致死合成（lethal synthesis

6、）,从而影响细胞的生长。从而影响细胞的生长。代谢拮抗代谢拮抗ECUSTECUST-9 9-嘧啶核苷类嘧啶核苷类碘苷碘苷dioxuridine 第一个临床有效的抗病毒核苷类药物第一个临床有效的抗病毒核苷类药物 和和胸腺嘧啶脱氧核苷胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性抑制竞争性抑制DNA聚合酶，阻碍病毒聚合酶，阻碍病毒DNA的合成的合成 本身无活性，活性形式：三磷酸碘苷本身无活性，活性形式：三磷酸碘苷 对对单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒、牛痘病毒牛痘病毒等等DNA病毒有效，对流感病毒等病毒有效，对流感病毒等RNA病毒无效病毒无效ECUSTECUST-1010-嘌呤核苷类嘌呤核苷类阿昔洛韦阿昔洛韦aciclovir2-

7、氨基氨基-1,9-二氢二氢-9-（2-羟乙氧基羟乙氧基）甲甲基基-6H-嘌呤嘌呤-6-酮酮糖环中失去糖环中失去C-2和和C-3的嘌呤核苷类似物的嘌呤核苷类似物ECUSTECUST-1111-作用机理作用机理：抑制病毒编码的抑制病毒编码的胸苷激酶胸苷激酶和和DNA聚合酶聚合酶，从而能显著地抑制感染，从而能显著地抑制感染细胞中细胞中DNA的合成，而不影响非感染细胞的的合成，而不影响非感染细胞的DNA复制。复制。高选择性，靶向：嘌呤核苷类嘌呤核苷类阿昔洛韦阿昔洛韦ECUSTECUST-1212-合成路线合成路线水溶性差水溶性差前药前药地昔洛韦地昔洛韦 伐昔洛韦伐昔洛韦嘌呤核苷类嘌呤核苷类阿昔洛韦阿昔

8、洛韦ECUSTECUST-1313-利巴韦林利巴韦林ribavirin1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑三唑-3-甲酰胺甲酰胺三氮唑核苷、病毒唑三氮唑核苷、病毒唑非核苷类非核苷类ECUSTECUST-1414-体内磷酸化体内磷酸化病毒合成酶的竞争性抑制剂病毒合成酶的竞争性抑制剂引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使和蛋白合成，使病毒复制传播受抑制病毒复制传播受抑制缺点：较强的致畸作用、体内消除很慢、心脏损害缺点：较强的致畸作用、体内消除很慢、心脏损害作用机理作用机理作用机理作用机理X射线衍射晶体学射线衍射晶体学非核苷类非核

9、苷类利巴韦林利巴韦林ECUSTECUST-1515-合成合成合成合成非核苷类非核苷类利巴韦林利巴韦林ECUSTECUST-1616-抗艾滋病药物抗艾滋病药物艾滋病艾滋病AIDS获得性免疫缺陷综合症获得性免疫缺陷综合症人免疫缺陷病毒人免疫缺陷病毒I型（型（HIV-I）RNA逆转录病毒逆转录病毒逆转录酶逆转录酶病毒病毒RNADNA正性链正性链DNA互补链互补链前病毒前病毒DNA病毒整合酶病毒整合酶进入宿主基因组进入宿主基因组宿主细胞基因复制、蛋白表达宿主细胞基因复制、蛋白表达蛋白酶蛋白酶ECUSTECUST-1717-齐多夫定齐多夫定zidovudine（AZT）3-叠氮基叠氮基-3-脱氧胸苷脱氧

10、胸苷 叠氮胸苷叠氮胸苷商品名：克度、立妥威商品名：克度、立妥威逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂核苷类核苷类ECUSTECUST-1818-作用机理作用机理作用机理作用机理高选择性高选择性：5-磷酸化磷酸化AZT对病毒逆转录酶的亲和力比对正常细胞对病毒逆转录酶的亲和力比对正常细胞DNA聚合聚合酶强百倍酶强百倍高浓度一磷酸高浓度一磷酸AZT竞争性抑制胸苷激酶的作用，使三磷酸胸苷含量减少，竞争性抑制胸苷激酶的作用，使三磷酸胸苷含量减少，增加抗艾滋作用和细胞毒性增加抗艾滋作用和细胞毒性逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂齐多夫定齐多夫定ECUSTECUST-1919-发现发现发现发现 1964年年 首次合成，核苷

11、逆转录酶抑制剂，抗癌药首次合成，核苷逆转录酶抑制剂，抗癌药 1972年，被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究年，被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究 1984年，发现对年，发现对HIV的抑制作用的抑制作用 1987年，被批准作为第一个抗艾滋病药物上市年，被批准作为第一个抗艾滋病药物上市逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂齐多夫定齐多夫定ECUSTECUST-2020-构效关系构效关系构效关系构效关系A、T、G、C：有活性：有活性U：无活性：无活性N3、F、H、2,3-双键双键硫代胞苷硫代胞苷5-羟基必需羟基必需酯化、醚化后活性降低或消失酯化、醚化后活性降低或消失逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂ECUSTECUST

12、-2121-n专一性专一性HIV-I 逆转录酶抑逆转录酶抑制剂，进入细胞后不需磷制剂，进入细胞后不需磷酸化激活。酸化激活。n与非底物结合部位结合而与非底物结合部位结合而抑制逆转录酶活性。抑制逆转录酶活性。n对其他逆转录酶无作用。对其他逆转录酶无作用。奈韦拉平奈韦拉平（Nevirapinea）逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂非核苷类非核苷类ECUSTECUST-2222-n蛋白酶是蛋白酶是HIV基因产生的一种特异的酶，能将基因表达产基因产生的一种特异的酶，能将基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。抑生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。抑制该酶的活性会产生无感染活性的未成熟的子代病毒。制该酶的活性会产生无感染活性的未成熟的子代病毒。蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂沙奎那韦（沙奎那韦（Saquinavir）