第4章药物不良反应和药源性疾病PPT课件下载推荐.ppt

1、是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。一般能预测。发生率高，死亡率较低。B型：是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体是与固有药理作用无关的异常反应。主要与机体的特异体质有关，如变态反应。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。的特异体质有关，如变态反应。（二）（二）Inman分类法：分类法：A型；型；B型；C型。型。C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。二、药物不良反应发生机制二、药物

2、不良反应发生机制（一）（一）A A型：血药浓度过高血药浓度过高作用时间过长作用时间过长机体敏感性过高机体敏感性过高 药理作用的药理作用的加强和延续加强和延续药动学药效学1 1、药动学机制：吸收、分布、代谢、排泄。、药动学机制：（1 1）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。首过消除等。吸收不规则，影响因素多；个体差异大；与影响胃肠功能的药物合用。不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%50%80%80%之间，不同厂家生产的之间，不同厂家

3、生产的地高辛片剂生物利用度变动在地高辛片剂生物利用度变动在20%20%80%80%之间。之间。服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而易引起服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而易引起ADR。如如服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。六六十十年年代代后后期期在在澳澳大大利利亚亚发发生生的的爆爆发发性性苯苯妥妥英英钠钠中中毒毒事事件件，由由于于药药厂厂将将苯苯妥妥英英钠钠胶胶囊囊剂剂的的赋赋形形剂剂由由硫硫酸酸钙钙改改为为乳乳糖糖，提提高高了了胶胶囊囊中中苯苯妥妥英英钠钠的的生

4、生物物利利用用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。（）分布：主要相关因素为血浆蛋白和药物与组（）分布：主要相关因素为血浆蛋白和药物与组织亲和力织亲和力 。四环素类能与新形成的骨络合产生四环素类四环素类能与新形成的骨络合产生四环素类-钙正磷酸盐络钙正磷酸盐络合物，可使妊娠后期胎儿和新生儿骨生长抑制，幼儿牙齿变合物，可使妊娠后期胎儿和新生儿骨生长抑制，幼儿牙齿变色和畸形。色和畸形。氯喹和吩噻嗪类药物对黑色素有高度亲和力，药物高浓度氯喹和吩噻嗪类药物对黑色素有高度亲和力，药物高浓度的蓄积在黑色素的眼组织中易引起视网膜变性。的蓄积在黑

5、色素的眼组织中易引起视网膜变性。氨基糖苷类抗生素分布在肾皮质和内耳较多，易致肾毒性氨基糖苷类抗生素分布在肾皮质和内耳较多，易致肾毒性和耳毒性。和耳毒性。（）代谢：肝药酶的活性（肝脏疾病；药酶诱（）代谢：药酶诱导剂和药酶抑制剂；导剂和药酶抑制剂；种族和遗传多态性种族和遗传多态性）肝硬化患者服用地西泮，其肝硬化患者服用地西泮，其t tl/2l/2可达可达105105h（h（一般患者一般患者t t 1/21/2为为46 46 h）h），从而易从而易致不良反应。致不良反应。疾病以异喹胍为代表。异喹胍是抗肾上腺素神经的以异喹胍为代表。异喹胍是抗肾上腺素神经的降压药，现只作为工具药用于遗传药理学的研降压药

6、，现只作为工具药用于遗传药理学的研究。在肝脏究。在肝脏P450P450酶系羟化代谢为酶系羟化代谢为4-4-羟异胍从尿羟异胍从尿中排出。机体对异喹胍的氧化代谢具有遗传多中排出。机体对异喹胍的氧化代谢具有遗传多态性，具有遗传性氧化缺陷的病人对异喹胍代态性，具有遗传性氧化缺陷的病人对异喹胍代谢缓慢。同时对去甲替林和地昔帕明及三环类谢缓慢。同时对去甲替林和地昔帕明及三环类抗抑郁药代谢也很慢，增加对心脏的潜在毒性。抗抑郁药代谢也很慢，增加对心脏的潜在毒性。氧化多态性氧化多态性 异喹胍（异喹胍（debrisoquine,debrisoquine,DBDB）氧化代谢多态性氧化代谢多态性 DBDB羟化代谢缺陷

7、：肝微粒体中羟化代谢缺陷：肝微粒体中P450 P450 2D62D6酶含量明显低于正常。酶含量明显低于正常。代谢比（代谢比（代谢比（代谢比（MRMRMRMR）=DB/4=DB/4=DB/4=DB/4-OH-DB-OH-DB-OH-DB-OH-DB 服服服服DB 8hDB 8hDB 8hDB 8h后，测算尿的后，测算尿的后，测算尿的后，测算尿的MRMRMRMR 缺陷缺陷缺陷缺陷 12.6 12.6 12.6 12.6 正常正常正常正常 12.6 12.6 12.6=9分 很可能：58分 可能：14分 可疑：22万万u/u/次次静脉大剂量注射静脉大剂量注射14001400u/u/日日脑脊液浓度脑脊

8、液浓度8-108-10u uGLU GABAGAD2药药源源性性周周围围神神经经炎炎 药药物物引引起起的的末末梢梢神神经经炎炎，是是肢肢体体远远端端的的多多发发性性神神经经损损害害，主主要要表表现现为为肢肢体体远远端端对对称称性性的的感感觉觉、运运动动和和植植物物神神经经障障碍碍。引引起起周周围围神神经经炎炎的的药药物物很很多多，常常见见的的有有氯氯霉霉素素、链链霉霉素素、戒戒酒酒硫硫、乙乙胺胺丁丁醇醇、金金制制剂剂、异异烟烟肼肼、阿阿糖糖胞胞苷苷、长长春春新新碱碱、秋秋水水仙仙碱碱、普普萘萘洛洛尔尔，痢痢特特灵灵、呋呋喃喃西西林林、磺磺胺胺类类、氟氟喹喹诺诺酮酮类类、甲甲硝硝唑唑、冠冠心心宁

9、宁、格格鲁鲁米米特特、甲甲基基麦麦角角酸酸、肼肼苯苯哒哒嗪嗪、甲甲喹喹酮酮、吲吲哚哚美美辛辛、胺胺碘碘酮酮、保保泰泰松松、他他巴巴唑唑、丙丙咪咪嗪嗪、氨苯砜、依米丁、氯喹等。氨苯砜、依米丁、氯喹等。氯碘喹啉为1933年问世的抗阿米巴虫药，60年代应用广泛。至60年代末，日本出现一种“斯蒙病”，症状有：剧烈腹痛，视功能障碍，运动麻痹，患者达7800人，死亡350人，曾误认为是传染病，后找出原因，此系药所致，停止使用后该病发病率降为零。氯碘喹啉和双碘喹啉致亚急性脊髓视神经病氯碘喹啉和双碘喹啉致亚急性脊髓视神经病 22g/g/日日 长期使用长期使用3药药源源性性锥锥体体外外系系疾疾病病 药药物物引引

10、起起锥锥体体外外系系反反应应比比较较常常见见，主主要要有有帕帕金金森森综综合合征征（震震颤颤麻麻痹痹综综合合征征）、急急性性肌肌张张力力障障碍碍以以及及迟迟发发性性运运动动障障碍碍。多多由由吩吩噻噻嗪嗪类类、丁丁酰酰苯苯类、利血平、胃复安等引起。类、利血平、胃复安等引起。4药药源源性性颅颅内内压压增增高高综综合合征征 视视乳乳头头水水肿肿、视视觉觉障障碍碍、婴婴幼幼儿儿前前囟囟隆隆起起。脑脑脊脊液液检检查查正正常常、发发展展缓缓慢慢、可可自自行行缓缓解解。喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药、维维生生素素A、肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素在在治治疗过程中停服或减量时，也会出现。疗过程中停服或减量时，也会

11、出现。5药药源源性性癫癫痫痫 氯氯丙丙嗪嗪、喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药、抗抗肿肿瘤瘤药药（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。（五）药源性血液疾病特点：一种药物可引起不同的血液病一种药物可引起不同的血液病同一种疾同一种疾病可由许多不同结构的药物引起病可由许多不同结构的药物引起药物之间存在药物之间存在交叉反应。交叉反应。1.再再生生障障碍碍性性贫贫血血：氯氯霉霉素素、抗抗肿肿瘤瘤药药（卡卡氮氮芥芥、环环磷磷酰酰胺胺、氨氨甲甲喋喋呤呤、阿糖胞苷、阿霉素等）、某些中药（牛黄解毒片、别丁、柴胡等）等。阿糖胞苷、阿霉素等）、某些中药（牛黄解毒片、别丁、柴胡等）等。2巨巨幼

12、幼红红细细胞胞性性贫贫血血：影影响响叶叶酸酸代代谢谢的的药药物物。抗抗癫癫痫痫药药（苯苯妥妥英英钠钠、苯苯巴巴比比妥妥、扑扑痫痫酮酮）、抗抗肿肿瘤瘤药药（氨氨甲甲喋喋呤呤等等）、抗抗菌菌和和抗抗寄寄生生虫虫药药（乙胺嘧啶、甲氧苄啶、对氨基水杨酸）等。（乙胺嘧啶、甲氧苄啶、对氨基水杨酸）等。3溶血性贫血：抗菌药（青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类、利福溶血性贫血：抗菌药（青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类、利福平等）、甲基多巴、奎尼丁、解热镇痛药等引起免疫性溶血性贫血；平等）、甲基多巴、奎尼丁、解热镇痛药等引起免疫性溶血性贫血；解热镇痛药、抗疟药、磺胺类药、砜类在解热镇痛药、抗疟药、磺胺类药、砜类在

13、G-6-PD缺乏患者引起溶血缺乏患者引起溶血性贫血。性贫血。4高铁血红蛋白血症：硝酸甘油、利多卡因、非那西丁、高铁血红蛋白血症：硝酸甘油、利多卡因、非那西丁、伯氨喹啉、维生素伯氨喹啉、维生素K、高锰酸钾等。高锰酸钾等。5 5血小板减少症：血小板减少症：皮肤瘀点、瘀斑、黏膜出血、黑便、血皮肤瘀点、瘀斑、黏膜出血、黑便、血尿和阴道出血等，出血严重时可致贫血。抗菌药（复方新诺尿和阴道出血等，出血严重时可致贫血。抗菌药（复方新诺明、甲氧苄啶、氯霉素等）、解热镇痛药（阿司匹林、保泰明、甲氧苄啶、氯霉素等）、解热镇痛药（阿司匹林、保泰松、非那西丁、吲哚美辛等）、利尿药、抗糖尿病药、抗癫松、非那西丁、吲哚美

14、辛等）、利尿药、抗糖尿病药、抗癫痫药等。痫药等。6 6白白细细胞胞减减少少症症：主主要要是是粒粒细细胞胞减减少少。抗抗癌癌药药物物、吩吩噻噻嗪嗪类类、抗抑郁药、抗甲状腺药、磺胺类、抗生素、抗癫痫药等。抗抑郁药、抗甲状腺药、磺胺类、抗生素、抗癫痫药等。7 7白白血血病病 指指长长期期应应用用某某种种药药物物治治疗疗疾疾病病时时诱诱发发的的白白血血病病，临临床床上上多多见见于于4040岁岁以以上上患患者者，常常为为急急性性非非淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病。常常见见致致病病药药物物为为所所有有抗抗肿肿瘤瘤药药、抗抗菌菌药药（复复方方新新诺诺明明、氯氯霉霉素），解热镇痛药，抗癫痫药（苯妥英钠）等。素），解热镇痛药，抗癫痫药（苯妥英钠）等。（六）药源性胃肠道疾病因多数药物口服，胃肠道是不良反应最因多数药物口服，胃肠道是不良反应最常见的部位之一，发生率在常见的部位