药理学实验PPT格式课件下载.ppt

1、年代是新药研究的黄金时代。4040年代：青霉素、链霉素、磺胺年代：青霉素、链霉素、磺胺5050年代：利血平，奋乃静年代：利血平，奋乃静6060年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮6060年代后期：年代后期：-受体阻滞剂受体阻滞剂7070年代以末：新药开发速度减慢年代以末：新药开发速度减慢新药研究概况新药研究概况世界新药研发（上市）速度：世界新药研发（上市）速度：6060年代年代 844844个个7070年代年代 665665个个8080年代年代 518518个个9090年代年代 约约400400个个世界新药研发（上市）速度世界新药研发（上市）速度19991999：新

2、新药药系系指指我我国国未未生生产产过过的的药药品品，已已生生产产的的药药品品改改变变剂剂型型，改改变变给给药药途途径径，增增加加新新的的适适应应症症或或制成新的复方制剂，亦按新药管理制成新的复方制剂，亦按新药管理.20022002：新新药药申申请请，是是指指未未曾曾在在中中国国境境内内上上市市销销售售的的药药品品的的注注册册申申请请。已已上上市市药药品品改改变变剂剂型型，改改变变给给药药途径的，按照新药管理。途径的，按照新药管理。新药分类新药分类1985 1985 卫生部制定发布卫生部制定发布“新药审批办法新药审批办法”1999 1999 国家药监局（国家药监局（SDASDA）分布重新修订）分

3、布重新修订 “新药审批办法新药审批办法”2002 2002 SDASDA“药药品品注注册册管管理理办办法法”（试试行行）（目前仍是郑筱萸版）（目前仍是郑筱萸版）药物是用于治疗疾病的，必须进行科药物是用于治疗疾病的，必须进行科学、规范的新药研究学、规范的新药研究新药研发阶段发现新药阶段：发现新药阶段：各展所能，国家没有硬性规定，各展所能，国家没有硬性规定，发现有苗头的药物就可以进行新药临床前研究。发现有苗头的药物就可以进行新药临床前研究。新药临床前研究：必须按照国家规定进行，包括必须按照国家规定进行，包括药学研究、药理研究等等。按照药学研究、药理研究等等。按照药品注册管理药品注册管理办法办法及其

4、及其附件附件的要求进行研究。具体实验的要求进行研究。具体实验方法依据新药审评中心提供的方法依据新药审评中心提供的药物研究技术指药物研究技术指导原则导原则（理论上非强制性，实际操作上是强制（理论上非强制性，实际操作上是强制性）进行。性）进行。新药临床研究：经过新药临床前研究，发现效果经过新药临床前研究，发现效果好，毒副作用小可申请进行临床研究。好，毒副作用小可申请进行临床研究。上市：临床研究确认疗效后，经国家批准给予批临床研究确认疗效后，经国家批准给予批准文号即可上市销售。准文号即可上市销售。药理学在新药研究中的意义药理学在新药研究中的意义 新药研究新药研究（10-15年）年）Discovery

5、:lead compound（先导化合物）先导化合物）Development（药理学及安全性评价）（药理学及安全性评价）临床前研究（临床前研究（preclinical research）临床研究临床研究（clinical research）I期临床试验：期临床试验：20-30例正常人例正常人II期临床试验：随机双盲对照，不少于期临床试验：随机双盲对照，不少于100对病例对病例III期临床试验：扩大的多中心临床试验，不少于期临床试验：扩大的多中心临床试验，不少于300例例售后调研售后调研（postmarking survival），IV期临床试验期临床试验1000025051高投资、高风险、长周

6、期高投资、高风险、长周期高回报高回报新药研发阶段新药的发现新药的发现新药临床前研究新药临床前研究药学评价药学评价临床前药理学研究临床前药理学研究新药的临床前毒理学新药的临床前毒理学新药临床研究新药临床研究新药发现经验积累经验积累：中药、神农尝百草：中药、神农尝百草偶然发现偶然发现：双香豆素的发现：牛吃腐败的黄零双香豆素的发现：牛吃腐败的黄零陵草引起大出血死亡，经研究引起陵草引起大出血死亡，经研究引起出血的成份是双香豆素。出血的成份是双香豆素。18971897年，荷兰人埃杰克曼偶然发现：年，荷兰人埃杰克曼偶然发现：用去壳稻米喂养的鸽子会得脚气病，用去壳稻米喂养的鸽子会得脚气病，后经研究知道主要是

7、前者缺乏后经研究知道主要是前者缺乏B1B1，从此就发现了从此就发现了B1B1化学合成化学合成由先导化合物通过定量构效关系确定最佳由先导化合物通过定量构效关系确定最佳结构：吗啡类镇痛药、巯基类解毒药、光结构：吗啡类镇痛药、巯基类解毒药、光学异构体的拆分。学异构体的拆分。组胺组胺histaminehistamine西咪替丁西咪替丁ximetidineximetidine青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚Artemether生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高“Nobel Prize winning”drug researchSi

8、r James W.Black发现普萘洛尔和西咪替丁发现普萘洛尔和西咪替丁Gertrude B.ElionGeorge H.Hitchings发现阿昔洛韦发现阿昔洛韦共同获得共同获得19881988年诺贝尔医学和生理学奖年诺贝尔医学和生理学奖前者英国人，后二人美国人前者英国人，后二人美国人for their discoveries of important principles for drug treatment对机体内正常生物活性分子进行对机体内正常生物活性分子进行结构改造，从而发现一大类药物结构改造，从而发现一大类药物天然物提取天然物提取奎宁、麻黄素、利血平、石杉碱等。奎宁、麻黄素、利血

9、平、石杉碱等。OOOHCH3CH3HOC18 H31O912ACBD173药理筛选药理筛选定向筛选：定向筛选：定向筛选就是指在特定的模型上有针对件的定向筛选就是指在特定的模型上有针对件的大规模药物筛选。自本世纪大规模药物筛选。自本世纪3030年代以来。定向筛选工作年代以来。定向筛选工作进展很快，取得的成果也很多。进展很快，取得的成果也很多。当今临床上常用的抗微生物和抗寄生虫药、抗高血当今临床上常用的抗微生物和抗寄生虫药、抗高血压药、抗心律失常药、抗心绞痛药、降血脂药、利尿药、压药、抗心律失常药、抗心绞痛药、降血脂药、利尿药、抗肿瘤药等药物大都是通过大规模定向筛选而找到的。抗肿瘤药等药物大都是通

10、过大规模定向筛选而找到的。综合筛选综合筛选也可叫也可叫“一药多筛或普筛一药多筛或普筛”：即建立简便而快：即建立简便而快速的综合性评价药物和毒物作用的方法。速的综合性评价药物和毒物作用的方法。组合化学与群集筛选：是从许许多多的微量化合物的混是从许许多多的微量化合物的混合物中通过持异的生物学手段筛选出特异性和选择仕最合物中通过持异的生物学手段筛选出特异性和选择仕最高的化合物，而对其它的化合物未作理会。高的化合物，而对其它的化合物未作理会。药物筛选发展历史药物筛选发展历史 （1 1）原始时期的筛选）原始时期的筛选 神农尝百草神农尝百草 （2 2）传统药物筛选）传统药物筛选 由于发现偶氮染料百浪多息有

11、抗菌作用，故对由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药各种偶氮染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛物。此外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。选、动物模型筛选。（3 3）高通量筛选）高通量筛选百浪多息百浪多息代谢启迪代谢启迪通过研究药物体内代谢过程，发现有通过研究药物体内代谢过程，发现有效代谢物，模拟有效代谢物，对代谢效代谢物，模拟有效代谢物，对代谢物进行结构修饰，对药物进行结构修物进行结构修饰，对药物进行结构修饰防止代谢失活。饰防止代谢失活。磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，发磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，

12、发现有降血糖副作用现有降血糖副作用,基于此副作用发现基于此副作用发现了磺酰脲类降糖药了磺酰脲类降糖药格列吡嗪格列吡嗪 glipizideglipizide格列齐特格列齐特 gliclazidegliclazide利用毒性利用毒性长春花碱长春花碱可致病人白血球减少，但在临床可致病人白血球减少，但在临床试用于于白血病和帕金森病就有显著疗效，试用于于白血病和帕金森病就有显著疗效，从而确大了其作为抗白血病药的地位。从而确大了其作为抗白血病药的地位。机制研究药理作用的研究也是发现新药的重要途径，药理作用的研究也是发现新药的重要途径，如抗高血压卡托普利。如抗高血压卡托普利。通过测定特定酶和受体的空间结构，找到通过测定特定酶和受体的空间结构，找到关键氨基酸靶位，进行药物分子的电子计关键氨基酸靶位，进行药物分子的电子计算机设计是新药研究的终极理想。算机设计是新药研究的