肾小管上皮细胞病及其发病机理优质PPT.ppt

1、原则上是摄少排少，但与血钠调节不同的是，当不摄入钾时，肾脏同样排出一定量的钾，故临床上对不能进食的患者应注意补充钾。4、调节酸碱平衡功能、调节酸碱平衡功能 肾小管上皮细胞，通过对HCO3-排出的多少来调节体内的酸碱平衡；当体内酸中毒时，则排出HCO3-减少，重吸收增多以补充血内碱储备，而当体内碱多时，则排出量增加以达体内酸碱动态平衡。总之，肾小球每天不停止的滤出原尿为180-200ml,可成人每日的尿量只有原尿的1%。终末尿与原尿不仅在量上而且在溶质成分上都有很大区别。只是当原尿流经肾小管的过程中，有99%以上的水、电解质、葡萄糖、氨基酸和碳酸氢根被肾小管上皮细胞重吸收入血液；同时有大量的钾离

2、子、氢离子、氨离子、和有机酸、有机碱等都分泌到肾小管液中，这样肾脏就起到了一个重吸收对机体可利用的物质，并排出体内代谢的产物的作用，从而保持体内水、电解质和酸碱平衡状态，对维持体内各脏器功能正常运行起了关键性作用。二、肾小管上皮细胞损伤机制与肾小二、肾小管上皮细胞损伤机制与肾小管上皮细胞病管上皮细胞病1、肾小管上皮细胞（、肾小管上皮细胞（TEC）受损被激活的原因）受损被激活的原因（1）肾小球固有细胞硬化形成过程中所产生的炎性介质，细胞因子通过肾小管或肾间质弥散到肾小管上皮细胞，均可导致肾小管上皮细胞来源于肾小球的继发性损伤而被激活；（2）由于肾小球固有细胞各种选择性滤过屏障损害后，从肾小球滤出

3、的大量大分子蛋白进入肾小管，与肾小管中的小分子蛋白竞争上皮细胞的重吸收，上皮细胞中的溶酶体被激活，释放大量溶酶体酶于上皮细胞浆，导致上皮细胞刷状腺脱落。上皮细胞结构被破坏，其细胞完整性消失，上皮细胞严重损伤。（3）当肾小球固有细胞损伤后，滤过到肾小管的转铁蛋白，在肾小管酸性环境下，释放出Fe2+，促使肾小管上皮细胞释放乳酸脱氢酶（LDH）和脂质过氧化物丙二醛，通过氧自由基（OFR）和OH-的细胞毒作用，对肾小管上皮细胞造成损伤。（4）在免疫损伤的过程中，被激活的补体C3活化，并产生系列生物学效应，其中以膜攻击复合物（C5b-9）（MAC）被激活，释放炎症性介质、细胞因子、前列腺素，促使致纤维化

4、细胞因子（PDGF）合成，并激活肾小管上皮细胞，诱导其表达分泌白介素6（IL-6）肿瘤坏死因子（TNF2）等。（5）通过受损肾小球固有细胞滤出的脂蛋白，在脂质过氧化过程中，促使肾小管内的低密度脂蛋白（LDL）被氧化成氧化低密度脂蛋白（OX-LDL），对肾小管上皮细胞造成氧化性损伤，并诱导上皮细胞内释放既有强烈收缩作用的内皮素-1（ET-1）的释放，引起肾小管周围毛细血管收缩，降低毛细血管网内的血流量，并激活肾小管上皮细胞，导致肾间质的缺血和纤维化。（6）继发于肾小球固有细胞滤过屏障损伤，大量蛋白漏出的蛋白分解产生大量氨对肾小管上皮细胞的损伤是通过旁路途径激活补体以及膜攻击复合物C5b-9形成，

5、对肾小管上皮细胞损伤和肾间质纤维化的过程。（7）继发于肾小球固有细胞滤过屏障功能损伤的缺血、缺氧状态与肾小管上皮细胞长期处于高代谢状态均可对上皮细胞损伤被激活。（8）继发于间质性肾炎中的炎症反应与促纤维化因子的刺激均可损伤肾小管上皮细胞。2、肾小管上皮细胞受损伤后的功能变化、肾小管上皮细胞受损伤后的功能变化（1）肾小管上皮细胞受损伤被激活致使肾小管上皮）肾小管上皮细胞受损伤被激活致使肾小管上皮细胞分泌异常细胞分泌异常肾小管上皮细胞受损后，释放多种炎症性因子，如：白介素-1（IL-1），结缔组织生长因子（CTGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）以及释放促纤维化生长因子TGF-、PDGF，该

6、系列因子在纤维化早期具有促炎症反应作用，而在晚期具有促进胶原合成导致间质纤维化形成。肾小管受损被激活后，还可释放各种趋化因子（MCP-1），吸引炎症细胞进入肾小管和肾间质，造成间质炎症性反应。肾小管上皮细胞受损被激活后，合成与分泌血管活性因子，如内皮素-1、血管紧张素，促进肾血管以及肾小管周围毛细血管收缩，进一步加重肾缺血。（2）肾小管上皮细胞受损被激活后出现细胞增殖，）肾小管上皮细胞受损被激活后出现细胞增殖，凋亡异常，导致肾小管肥大或萎缩，促进肾间质纤凋亡异常，导致肾小管肥大或萎缩，促进肾间质纤维化进展维化进展 肾小管上皮细胞受损后出现的肾小管肥大，萎缩这种生长特征变化既是肾间质损伤结果又是

7、促进间质纤维化发展的原因。肾小管上皮细胞受损后的异常增殖，对肾间质纤维的形成有双重作用，一是自我修复过程，二是病理损伤过程。损伤后的上皮细胞异常增殖存在着再生与自我修复损伤后的上皮细胞异常增殖存在着再生与自我修复过程过程 受损肾小管上皮细胞通过加速细胞分化，并分泌生长因子，加速细胞周期进展，进一步促使细胞增殖与修复，并沿着肾小管基底膜继续增殖，进而分化成肾单位各段的特异性细胞，完成自我修复过程。在自我修复过程中，在表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF）的促分裂作用和趋化生长因子（TGF-）的促分化作用下，抑制了肾小管上皮细胞内蛋白分解酶的作用，从而导致上皮细胞的增殖和自我修复过程。

8、上皮细胞受损后促进肾间质纤维化上皮细胞受损后促进肾间质纤维化 由于表皮生长因子、胰岛素样生长因子促分裂与TGF-的促分化作用对上皮细胞内蛋白水解的抑制刺激反复存在，导致上皮细胞的过度、异常增殖与肥大，受损伤的上皮细胞突入到官腔内，从而导致部分管腔堵塞，进而促使肾小管萎缩，促进纤维化的进展。受损伤后的肾小管上皮细胞异常凋亡，肾小管萎缩，受损伤后的肾小管上皮细胞异常凋亡，肾小管萎缩，促使肾脏固有细胞功能进行性恶化。促使肾脏固有细胞功能进行性恶化。上皮细胞受损后，由于异常凋亡而导致肾小管萎缩，而凋亡后的上皮细胞还能合成大量的TGF-与PDGF，促纤维因子，进一步对上皮细胞损伤，该损伤机制为“凋亡后效

9、应”并参与间质的炎症反应与纤维化的形成。肾小管上皮细胞受损伤被激活后，既可以发生增殖又可以发生凋亡。该增殖与凋亡过程，是受各种损伤因素本身的性质，损伤作用持续时间的长短以及刺激的强度大小的影响如上皮细胞在短时间内暴露在高尿蛋白的环境中，是以异常的增殖为主，具体表现为上皮细胞的再生；而持续的暴露在高尿蛋白的环境中的上皮细胞，则以凋亡为主。凋亡对肾脏损害的发生与发展具有双重的效应。一方面：凋亡会促进炎症反应消失，还可通过肾小球滤过的单核巨噬细胞来清除调亡的细胞。另一方面：细胞凋亡过程会导致固有细胞，尤其是肾小管上皮细胞的丢失，更会导致系列的细胞因子、自由基及其他炎性介质的释放，进而促进肾间质纤维化

10、和肾小管上皮细胞功能的进行性损伤。3、肾小管上皮细胞受损被激活后表型转、肾小管上皮细胞受损被激活后表型转化化 肾小管上皮细胞受损被激活后，其形态、结构以及功能发生改变。在损伤因素持续刺激下如持续的炎症反应、细胞因子、成纤维细胞生长因子（FGF-2）和TGF-的刺激，诱导基质金属蛋白酶（MMPs）的释放，促使局部蛋白酶对肾小管基底膜的破坏，启动了肾小管上皮细胞转分化的过程，除脱落到肾小管管腔死亡外，部分肾小管上皮细胞移动到肾间质转化成肌成纤维细胞（MoyF）肾小管上皮细胞转分化后，细胞的有丝分裂激活蛋白（MAP）激酶的激活，促进了成纤维细胞的增生与上皮细胞的凋亡。肾小管上皮细胞转分化后的增生与凋

11、亡是疾病不同阶段的上皮细胞对系列刺激的反应，疾病早期由于炎症反应的作用，上皮细胞表现为增生与肥大，而到晚期则表现为凋亡与转分化，转化成MoyF。MoyF一旦形成则产生不易被降解的细胞外基质（ECM）能力异常增强，ECM在肾间质内沉积，并取代肾小管上皮细胞，间质纤维化形成。4、肾小管上皮细胞受损被激活后，其重吸收功能受、肾小管上皮细胞受损被激活后，其重吸收功能受损损当肾小管上皮细胞受损后，其重吸收功能下降，尿中可出现尿糖、尿蛋白等，其中尿蛋白为中等量以下，以小分子量蛋白为主。5、肾小管上皮细胞受损后调节功能受损、肾小管上皮细胞受损后调节功能受损当肾小管上皮细胞受损后，其调节功能障碍，则出现水与电

12、解质代谢紊乱，如高钠与低钠血症，高钙与低钙血症；尿浓缩与稀释功能损害，会出现夜尿多，低渗尿、高渗尿和出现脱水等。当肾小管上皮细胞 不能把体内过多酸或碱排出体外，同时不能有效调节系列酸性物质，则会出现代谢性酸中毒、碱中毒等。三、肾小管上皮细胞受损后的形态改变三、肾小管上皮细胞受损后的形态改变1、肾小管上皮细胞浊肿变性、肾小管上皮细胞浊肿变性 表现为肾小管上皮细胞肿胀、肥大、细胞质疏松，嗜伊红淡染，细胞核染色质疏松，肾小管截面积增大、管腔狭窄等。此种改变，多见于以肾小球肾炎，肾盂肾炎等发病的病理改变。2、肾小管上皮细胞泡沫状变型、肾小管上皮细胞泡沫状变型 表现为肾小管上皮细胞呈泡沫状，胞质呈细空泡

13、沫。此种改变多见于以微小病变型、局灶阶段性肾小球硬化发病形式，以及大量蛋白尿疾病形式的患者。3、肾小管上皮细胞坏死、肾小管上皮细胞坏死 表现为肾小管上皮细胞细胞质浓缩，胞核固缩，脱落，此种病理改变多见于肾小管-间质病变以及中毒、缺血等形式发病的患者。4、肾小管上皮细胞异常增殖导致肾小管萎缩与、肾小管上皮细胞异常增殖导致肾小管萎缩与间质纤维化间质纤维化 表现为上皮细胞异常凋亡、数量减少并伴有肾小管萎缩与间质纤维化。肾小管萎缩一般是继发于肾小球萎缩。一个肾小球萎缩，大约常伴有周围20个肾小管萎缩。此种改变多见于以局灶节段性肾小球硬化形式发病以及终末期肾病患者。四、肾小管上皮细胞受损后的病理改变四、

14、肾小管上皮细胞受损后的病理改变1、肾小管上皮细胞颗粒变性和滴状变性、肾小管上皮细胞颗粒变性和滴状变性 肾小管上皮细胞缺血、缺氧，重吸收的蛋白增多，导致线粒体肿胀，胞质呈颗粒状，称颗粒变性，也称浑浊肿胀（图2-23）。重吸收大量蛋白，使蛋白滴和溶酶体增多，胞浆内呈多数玻璃滴状，称滴状变性（图2-33）。常见于以蛋白尿和肾病综合征为主要临床表现的发病病例。2、肾小管上皮细胞空泡变性、肾小管上皮细胞空泡变性 肾小管上皮细胞缺血、缺氧，重吸收蛋白等物质增多，导致是吸收空泡增多，内质网扩散，胞质呈细密空泡或大空泡状（图2-34）。常见于蛋白尿、短时间内输入大量高张性物质（甘露醇、高张葡萄糖等）中毒以及低

15、血钾等。3、肾小管管型、肾小管管型 尿中的异常物质在肾小管内浓缩凝固形成的铸造型称管型。根据管型所含成分不同，有透明蛋白管型（很浓稠、对肾小管上皮细胞损伤严重）（图2-35、36、38）、细胞坏死崩解形成的细胞碎屑颗粒管型、含有胆色素的胆汁管型、含有结晶的尿酸盐管型、草酸盐管型、胱氨酸管型等。常见于蛋白尿、血尿、急性肾小管坏死、黄疸、痛风以及各种肾脏固有细胞功能不全的病例。4、肾小管上皮细胞色素、肾小管上皮细胞色素尿内各种色素均可被肾小管上皮细胞吸收而沉积如溶血导致的含铁血黄素、黄疸导致的胆色素等。5、肾小管上皮细胞融合的多核巨细胞、肾小管上皮细胞融合的多核巨细胞肾小管上皮细胞来源于间胚叶的生后肾组织，受损伤时，可向间胚叶细胞转化而形成多核巨细胞。常见于慢性肾损伤的肾小管病，如骨髓瘤管型肾