第四章手性药物制备技术1PPT推荐.ppt

1、一、手性药物与生物活性一、手性药物与生物活性 由由于于手手性性药药物物具具有有副副作作用用少少、使使用用剂剂量量低低和和疗疗效效以以上上高高等等特特点点，颇颇受受市市场场欢欢迎迎，销销量量迅迅速速增增长长。研研究究与与开开发发手手性性药药物物是是当当今今药药物物化化学学的的发发展展趋趋势势，随随着着合合理理药药物物设设计计思思想想的的日日益益深深入入，化化合合物物结结构构趋趋于于复复杂杂，手手性性药药物物出出现现的的可可能能性性越越来来越越大大；另另一一方方面面用用单单一一异异构构体体代代替替临临床床应应用用的的混混旋旋体体药药物物，实实现现手手性性转换，也是开发新药的途径之一。转换，也是开发

2、新药的途径之一。例一：L-多巴（多巴（L-Dopa，4-1）用用于于治治疗疗帕帕金金森森氏氏病病的的L-多多巴巴（4-1），活活性性药药物物是是L-多多巴巴在在多多巴巴脱脱羧羧酶酶催催化化下下经经脱脱羧羧反反应应形形成成的的无无手手性性化化合合物物多多巴巴胺胺（4-2）。多多巴巴胺胺不不能能透透过过血血脑脑屏屏障障进进入入作作用用部部位位，因因此此L-多多巴巴胺胺作作为为多多巴巴胺胺的的生生物物前前体体发发挥挥作作用用。多多巴巴脱脱羧羧酶酶具具有有立立体体专专一一性性，只只对对L-多多巴巴发发挥挥脱脱羧羧催催化化作作用用，而而对对D-多多巴巴没没有有作作用用，另另外外D-多多巴巴不不能能被被人

3、人体体酶酶代代谢谢，在在体体内内蓄蓄集集，可可引引起起粒粒细细胞胞减减少少等等严严重重不不良良反反应。因此，必须服用单一对映体应。因此，必须服用单一对映体L-多巴。多巴。例二：对头孢氨苄（例二：对头孢氨苄（Cefalexin，4-3）具具有有手手性性结结构构的的一一内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素是是通通过过二二肽肽转转运运系系统统主主动动吸吸收收的的。在在研研究究二二肽肽转转运运系系统统对对头头孢孢氨氨苄苄（4-3）口口服服吸吸收收的的影影响响时时，发发现现这这种种作作用用具具有有立立体体选选择择性性，只只有有D-体体口口服服可可吸吸收收，进进一一步步体体外外试试验验表表明明，D-体体吸吸收具有

4、专一性和饱和性，收具有专一性和饱和性，L-能抑制能抑制D-体的吸收。体的吸收。例三：左氟沙星（例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）左左氟氟沙沙星星对对革革兰兰阳阳性性菌菌和和阴阴性性菌菌繁繁殖殖的的抑抑制制作作用用是是R-体的体的8-128倍，是外消旋体的倍，是外消旋体的2倍。倍。生生物物大大分分子子如如蛋蛋白白质质、多多糖糖、核核酸酸等等都都有有手手性性。例例如如蛋蛋白白质质（除除细细菌菌等等生生物物外外）都都由由L-氨氨基基酸酸组组成成；多多糖糖和和核核酸酸中中的的糖糖则则是是D-构构型型。生生物物体体的的酶酶，细细胞胞内内和和细细胞胞膜膜上的受体由生物大分子组成，也都是手性

5、的。上的受体由生物大分子组成，也都是手性的。从从药药效效学学角角度度看看，药药物物与与靶靶分分子子之之间间的的作作用用，与与药药物物分分子子手手性性识识别别及及手手性性匹匹配配能能力力相相关关，即即手手性性药药物物的的立立体体选选择择性性。同同样样药药物物的的吸吸收收、分分布布、转转化化和和排排泄泄过过程程也也都都存存在在立立体体选选择择性性。由由于于药药效效学学和和药药代代动动力力学学性性质质的的不不同同，组组成成混混旋旋体体药药物物的的不不同同立立体体异异构构体体可可表表现现出出不不同同的的治治疗疗作用与副作用。作用与副作用。沙利度胺（反应停，沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-

6、5）沙沙利利度度胺胺曾曾是是有有效效的的镇镇静静药药和和止止吐吐药药，尤尤其其适适合合消消除除孕孕妇妇妊妊娠娠早早期期反反应应。进进一一步步研研究究表表明明，致致畸畸性性由由其其（S）体体所所引引起起，而而其其（R）体体具具有有镇镇静静作作用用，即即使使在在高高剂剂量量时时也也无无致致畸畸作作用用。然然而而在在代代谢谢中中（R）体体可可转转变为（变为（S）体，所以单独使用（）体，所以单独使用（R）体也有毒副作用。）体也有毒副作用。2.手性药物的地位与发展趋势手性药物的地位与发展趋势 美国食品和药品管理局美国食品和药品管理局（FDA）在在1992年发布手性药物指导原则，要求所有在美国年发布手性药

7、物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药物的化学结构中含有一个手性中心，开发者物的化学结构中含有一个手性中心，开发者就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体）就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体）药效学、毒理学和临床等试验。药效学、毒理学和临床等试验。我我国国在在1999年年由由国国家家经经贸贸委委颁颁布布的的医医药药行行业业技技术术发发展展重重点点指指导导意意见见中中将将研研究究不

8、不对对称称合合成成和和拆拆分分技技术术列列为为化化学学原原料料药药的的关关键键生生产产技技术术。这这些些政政策策和和法法规规极极大大地地推推动动着着手手性性药药物物的的研究和发展。研究和发展。手手性性药药物物大大量量增增长长的的时时代代正正在在来来临临，手手性性技技术术的的发发展展和和日日趋趋完完善善，为为手手性性工工业业的的建建立立和和壮壮大大奠奠定定了了基基础础。以以制制备备和和生生产产手手性性药药物物 世世纪纪后后期期崛崛起起的的高高技技术术产产业业，其其特特点点是是经经济济、有有效效地地利利用用为为主主要要内内涵涵的的手手性性工工业业是是自自然然资资源源，有有利利于于环环境境保保护护，

9、符符合合可可持持续续发发展展战战略略要要求求，在在现代科学技术中占有重要的地位。现代科学技术中占有重要的地位。我国手性药物的研发方向：一是加强单一异构体的合成技术开发；二是开发具有自主知识产权的新药；三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用；四四是是加加强强与与制制剂剂、生生物物学学等等学学科科的的合合作作交交流流。研研究究人人员员在在选选择择手手性性药药物物产产品品开开发发课课题题前前，应应加加强强交交流流，优势互补联合攻关，避免重复投入。优势互补联合攻关，避免重复投入。（二）手性药物的分类（二）手性药物的分类v对映体之间有相同的某一药理活性，且作用对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强

10、度相近强度相近v对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异差异v对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异差异v（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性v（2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用v（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物v（4）对映体具有相反的作用（三）手性药物的作用机制（三）手性药物的作用机制 手手性性药药物物的的药药理理作作用用是是通通过过与与体体内内大大分分子子之之间间的的严严格格手手性性匹匹配配与与分分子子识识别别而而实实现现的的，也也就就是是在在人人

11、体体内内药药物物通通过过与与具具有有特特定定物物理理形形态态的的受受体体反反应应起起作作用用。药药物物的的两两种种立立体体异异构构体体中中，只只有有一一种种更更适适合合与与受受体体或或活活性性部部位位结结合合。如如果果两两种种立立体体异异构构体体都都能能适适合合受受体体，结结合合将将是是不不太太紧紧密密的的，因因而而药药物物将将会会不不太太活活泼泼。通通常常，一一种种同同分分异异构构体体有有选选择择地地结结合合，而而另另一一种种具具有有较较小小的的或无活性。或无活性。二、手性药物的制备技术三、影响手性药物生产成本的主要因素（1）起始原料的成本）起始原料的成本（2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成

12、本）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本（3）化学收率和产物的光学纯度）化学收率和产物的光学纯度（4）反应步骤的数量）反应步骤的数量（5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置）拆分或不对称合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行。地进行。（6）非目标立体异构体的转化利用非目标对）非目标立体异构体的转化利用非目标对映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。的经济价值。总总之之，制制备备和和生生产产手手性性化化合合物物的的工工业业化化方方法法很很多多，有有酶酶催催化化的的动动力力学学拆拆

13、分分、不不对对称称合合成成、结结晶晶技技术术和和手手性性源源合合成成等等。在在为为某某一一具具体体品品种种选选择择和和确确定定合合成成路路线线时时，要要考考虑虑合合成成路路线线的的可可行行性性和和经经济济性性。由由于于影影响响手手性性药药物物或或手手性性化化合合物物生生产产成成本本的的因因素素很很多多，众众多多影影响响因因素素中中孰孰主主孰孰次次，没没有有一一个个普普遍遍适适用用的的衡衡量量标标准准；在在工工艺艺路路线线评评价价与与选选择择时时，要要具具体体问问题题具具体体分分析析，但但总总的的原原则则是是尽尽可可能能早早地地进行拆分。进行拆分。第二节第二节 外消旋体拆分外消旋体拆分拆拆分分可

14、可分分为为结结晶晶法法拆拆分分、动动力力学学拆拆分分和和色色谱谱分分离离 三三 类类。结结 晶晶 拆拆 分分 又又 分分 为为 直直 接接 结结 晶晶 拆拆 分分（direct crystallization resolution）和和非非对对映映异异构构 体体 拆拆 分分（diastereomer crystallization resolution），分分 别别 适适 用用 于于 外外 消消 旋旋 混混 合合 物物（conglomerate）和和 外外 消消 旋旋 化化 合合 物物 的的 拆拆 分分（racemic compound）的的拆拆分分。目目前前很很多多重重要要的的手手性性药药物

15、物或或它它们们的的手手性性中中间间体体是是利利用用传传统统的的结结晶晶法法拆拆分分外外消消旋旋体体制制得得的的，可可以以说说结结晶晶法法拆拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。一、结晶法拆分外消旋混合物一、结晶法拆分外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物 外外消消旋旋体体主主要要分分为为两两种种类类型型：外外消消旋旋化化合合物物和和外外消消旋旋混混合合物物。其其中中外外消消旋旋化化合合物物较较为为常常见见，大大约约占占所所有有外外消消旋旋体体的的90%。外外消消旋旋化化合合物物的的晶晶体体是是R 和和S 两两种种构构型型对对映映体体分分子子的的完完美美有有序序的的排排列列，每每个个晶晶核核包包含含等等量量的的两两种种对对映映异异构构体体。外外消消旋旋混混合合物物是是等等量量的的两两种种对对映映异异构构体体晶晶体体的的机机械械混混合合物物，虽虽然然总总体体上上没没有有光光学学活活性性，但是每个晶核仅包含一但是每个晶