药明康德-酰胺的合成_精品文档PPT资料.ppt

1、但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。,6,混合酸酐法（二）,羰基二咪唑:应用羰基二咪唑（CDI）与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐（CBMIT）的缩合性能更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。,7,混合酸酐法（二）,8,混合酸酐法（三）,磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成

2、羧酸-磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）,对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。,9,混合酸酐法（四）,Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。,10,题外引伸-那些酰胺活性高,11,碳二亚胺类缩合剂法（一）,缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）和1-（3-二甲胺基丙基）-3-

3、乙基碳二亚胺（EDCI）。,12,使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑（HOBt）等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物（Path b）.,碳二亚胺类缩合剂法（一）,13,缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右。,碳二亚胺类缩合剂法（二）,14,三

4、个常用的缩合剂的比较,在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般

5、EDCI与HOBt合用（注意:这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS检测到）。,15,由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA,Hunig base）,缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF作反应溶剂，再使用该方法进行。,在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下2030下进行，并在此温度下搅拌

6、近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。,三个常用的缩合剂的比较,16,用DCC缩合法合成酰胺,用DIC缩合法合成酰胺,三个常用的缩合剂的比较,17,三个常用的缩合剂的比较,用EDC缩合法合成酰胺,18,鎓盐类的缩合剂法（一）,碳鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：一类是碳鎓盐，目前常用的为O-（7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HBTU）、O-（5-氯苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-（苯并三

7、氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-（N-丁二酰亚胺基）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU）、O-（N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。,19,鎓盐类的缩合剂法（一）,20,这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。HBTU 相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的Cl-

8、HOBt 中间体。TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU和HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的O-（7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基）-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂的价格极其昂贵。,鎓盐类的缩合剂法（一）,21,使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATU的缩合反应为例，说明其反应机理。,鎓盐类的缩合剂法（一）,22,鎓盐类的缩合剂法（二）,鏻鎓盐类的缩合剂：另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三

9、（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐（BOP）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐（PyBOP）所代替。,23,在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。比如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近有报道PyAOP的缩合剂具有更强的活性。,鎓盐类的缩合剂法（二）,24,用BOP为缩合剂合成酰胺:,用PyBOP为缩合剂合成酰胺:,鎓盐类的缩合剂法（二）,25,有机磷类缩合剂,多种磷酸酯和磷酰胺类缩合

10、剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。,26,在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。,另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用DMF做反应溶剂。,有机磷类缩合剂,27,应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCC只有15%的收率,但用DPP-Cl可以得到94%收

11、率:,用DPPA为缩合剂合成酰胺：,用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺：,有机磷类缩合剂,28,其它缩合剂,三苯基磷-多卤代甲烷（Synth.Commun.1990,1105）、三苯基磷-六氯丙酮（Tetrahedron Lett.1997,6489）、三苯基磷-NBS（Tetrahedron lett.1997,5359）等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。,用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺,29,其它缩合剂,有报道用DMTMM为缩合剂,反应可以在

12、醇或水中反应:,30,用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺,用三苯基磷-NBS合成酰胺,其它缩合剂,31,第二部分:氨或胺与酰卤的酰化反应,32,氨或胺与酰卤的酰化反应,酰卤（酰氯、酰溴和酰氟）与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙

13、胺、吡啶等，常用的无机碱有Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,NaOH,KOH等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如DMAP等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。,33,酰卤的制备,酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸馏出来。对于a-氨基酸，由于相

14、应的酰氯在加热会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱（少量的DMF有较好的催化作用）,一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最近也有文献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。由于酰氯的活性太高，一般很难鉴定，有时为了判断酰氯是否生成，一般取出一点加入过量的苄胺或甲醇等，通过TLC确认反应进行的程度，也可以蒸干溶剂通过HPLC,LC-MS或NMR确认。a-氨基酰氯一般也通过以上两种方法合成。芳香酰氯相对烷基酰氯要稳定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半个小时才能分解完全。,34,用二氯亚砜合成酰氯,用草酰

15、氯合成酰氯,用三氯均三嗪合成酰氯,酰卤的制备,35,酰氟要比酰氯稳定的，其对水和其他亲核试剂都较为稳定，其可通过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备（Tetrahedron lett.1991,1303）。并可以通过层析分离出来。酰氟对水和其他亲核试剂，易于保存和使用方便，我们有时可以利用它进行酰胺类化合物库的合成。,用三氟均三嗪合成酰氟,酰卤的制备,36,酰卤的酰化制备酰胺,用酰氯合成酰胺（有机碱）,用酰氯合成酰胺（无机碱）,对于活性最弱的杂环胺:,37,用酰氟合成酰胺,酰卤的酰化制备酰胺,38,第三部分:氨或胺与酸酐的酰化反应,39,酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。反应可被酸催化，常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。最近发现LiCl为一高效的催化剂。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐以应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺