炎症细胞因子与心力衰竭研究进展Word文档格式.docx

1、心室重构细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF 、IL 1、IL 6、TGF 、IL 10。炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、发展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等1。心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危患者

2、心衰的发生率2，3。1 TNF TNF 主要由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等激活的单核/巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成的肽类，分子量为17 kD。TNF受体（TNFR）有两种，低亲和力受体TNFR1（分子量55 kD）和高亲和力受体TNFR2（分子量75 kD）。研究证实，TNF 通过TNFR1参与心衰的病理生理过程，而TNFR2起保护心脏的作用4。TNFR的细胞外部分经蛋白酶剪接后成为可溶性TNF受体（sTNFR），进入血液和尿液，快速与TNF 结合形成三聚体，一方面阻止TNF 结合于细胞膜上的TNFR位点发挥作用，缓冲其细胞毒性;另一方面将结合的TNF

3、缓慢释放，使其在体内的活性长时间保持低水平。而不稳定的TNF 会很快被分解为无活性单体，因此sTNFR被认为是体内TNF 活性调节中的重要机制之一。生理情况下，TNF 与sTNFR处于平衡状态;心衰时这一平衡被打破，TNF 显著增高，sTNFR代偿性增高程度有限，TNF /sTNFR比值增高5，6。1.1 TNF 对心肌细胞的负性肌力作用 其作用机制如下。（1）TNF 直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌收缩力。（2）TNF 使 肾上腺素能受体解离，导致 肾上腺素能刺激减敏7。（3）TNF 诱生多种细胞内一氧化氮合成酶（NOS），心肌内NO产

4、物增多，后者与TNF 延迟途径的负性变力效应有关：高浓度的NO刺激鸟苷酸环化酶（GC），使环磷酸鸟苷（cGMP）增多，激活蛋白激酶G（protein kinase G，PKG），继而诱导细胞膜超极化，导致电压门控式钙通道关闭，同时PKG降低肌钙蛋白对钙离子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低8。通过诱导型NOS（iNOS）表达，促进NO生成，从而增加Fas表达、增加Bax/Bcl 2比值、下调X相关凋亡蛋白抑制剂（XIAP）水平、与O 2反应生成ONOO ，以上反应均可诱导细胞凋亡9。（4）TNF 与TNFR1结合，导致神经鞘磷脂酶激活，使神经鞘磷脂水解生成磷酸胆碱及神经酰氨，后

5、者在神经酰胺酶作用下生成神经鞘氨醇，可导致浓度依赖性缩短心肌动作电位持续时间（APD），并且阻断由兰尼碱受体（Ryanodine receptor）介导的肌浆网释放Ca2+，同时阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低。上述途径在TNF 快捷途径负性变力效应中起主导作用10。（5）TNF 可促进IL 1、IL 6、IFN 等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力效应，并且这些细胞因子反过来又增强组织细胞对TNF 的敏感性，使TNF 的负性肌力作用进一步加强11。1.2 TNF 导致心室重构 研究表明，TNF 可导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率、减少左心室

6、室壁厚度、降低射血分数（EF）、增加左心室舒张末期容量12，13。其作用机制如下。1.2.1 刺激心肌肥大 研究发现，TNF 加速心肌细胞蛋白质合成，时间依赖性减低蛋白质降解，使肌动蛋白及肌球蛋白重链合成增加，促进心肌肥厚;此外，TNF与多种生长因子，如TGF 、内皮素、血管紧张素等协同作用，进一步促进心肌肥厚14。1.2.2 促进心肌细胞坏死 TNF 通过直接细胞毒作用、诱导NOS及氧自由基产生，导致心肌细胞坏死2。Setsuta等15测定慢性心力衰竭患者血清中TNF 和心脏脂肪酸结合蛋白（一种心肌坏死标志物）浓度，结果显示在心功能、级患者中两者的浓度显著高于心功能级患者，且TNF 和心脏脂

7、肪酸结合蛋白浓度呈正相关，说明TNF 和慢性心力衰竭过程的心肌坏死有关。1.2.3 诱导心肌细胞凋亡 目前认为TNF 通过如下途径作用于细胞凋亡：激活P38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK），触发细胞凋亡16。通过iNOS表达，促进NO生成，ONOO 及Bax/Bcl 2比值增加，诱导细胞凋亡9。通过氧化应激诱导心肌凋亡11，17。1.2.4 引发心肌细胞外基质改变 TNF 影响基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）活性。研究发现，炎症早期MMPs活性超过TIMPs，胶原纤维减少，左室扩张;随

8、着炎症发展，导致时间依赖性MMPs活性减低及TIMPs水平增加，MMPs活性/TIMPs比值降低，胶原纤维增多18。2 IL 1IL 1分子量为17.5 kD，包括IL 1和IL 1，两者均可与IL 1受体结合，亲合力相近。IL 1多出现在血循环中，对心血管的影响较IL 1更为重要。2.1 IL 1有浓度依赖性负性肌力。其作用途径如下 IL 1抑制心肌细胞RNA及蛋白质合成、促进心肌细胞蛋白质分解。IL 1通过神经鞘磷脂酶途径阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低19。IL 1使磷酸酯酶A2活性增强，致使心功能下降20。IL 1使 肾上腺素受体与腺苷酸环

9、化酶失耦联， 肾上腺素能刺激减敏，从而降低心肌收缩力7。IL 1促进其他多种具有负性变力效应的细胞因子表达和释放，产生间接的负性肌力效应。2.2 IL 1导致心室重构。其作用途径如下 诱导胎儿期基因合成及下调与细胞内钙水平相关的基因合成，从而刺激心肌细胞肥大2。引发心肌细胞外基质改变。动物实验发现IL 1增加前MMP 2及前MMP 3的mRNA表达，从而降低了胶原合成21。通过两个途径诱导心肌细胞凋亡。激活p38 MAPK16;通过NO途径诱导细胞凋亡9。3 IL 6IL 6分子量为1928 kD的糖蛋白，能够对机体损伤作出快速反应，是早期反应心力衰竭的一个敏感指标。SOLVD多中心大规模临床

10、实验显示，心衰患者IL 6水平升高，且IL 6血浆浓度与心功能分级呈正相关22。IL 6是预后的独立预测因子，结合EF及耗氧量（VO2）分析有助疾病危险评估2。IL 6通过以下途径导致肌质网功能和心肌收缩力减弱23 激活JAK2/STAT3信号系统，介导iNOS浓度增加，通过NO cGMP PKG途径，减弱肌质网功能，产生负性肌力作用;时间依赖性增加ONOO-，产生负性肌力作用。IL 6导致心室重构，其作用途径：导致心肌细胞肥厚：IL 6受体是分子量80 kD的糖蛋白。当IL 6与此受体蛋白结合后通过gp130信号通路激活导致心肌肥厚24;通过NO途径诱导细胞凋亡9。4 抗炎性细胞因子TGF

11、、IL 10一些炎症细胞因子如TGF 和IL 10等，具有抗炎作用，可与上述炎症细胞因子相互作用，炎症介质与抗炎介质经常处于平衡/失衡的对立统一变化之中。心衰病人TGF 血浓度较正常组降低，TGF 与TNF 呈显著负相关，TNF /TGF 明显增高，提示心衰患者抗炎细胞因子减少，不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程18，25。IL 10分子量为18.5 kD，对心衰患者心肌具有一定保护作用。其作用机制为：抑制TNF 、IL 1和IL 6产生26;增加sTNFR释放;抑制细胞内活性氧（ROS）及NO生成26;浓度依赖性抑制LPS介导的单核细胞组织因子（TF）表达，从而抑制凝血酶

12、生成27。心衰时，TNF /IL 10比值升高，提示心衰患者抗炎细胞因子不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程26，28。5 抗炎治疗5.1 抗TNF 小规模临床试验发现，可溶性TNF 受体依那西普（Etanercept）、英夫利昔单抗（Infliximab）均可与TNF结合并使其功能失活，有助于改善心功能29。但大规模试验结果却让人失望，治疗组与对照组比较未表现出任何有益效应，且治疗组死亡率及住院率呈增加趋势，故试验被提前终止，究其原因可能有以下几点30：炎症细胞因子网络存在复杂的交互作用，单独抑制某个因素并不能达到较好的疗效;药物毒性的影响。英夫利昔单抗连接在表达TNF的心

13、肌细胞上，通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性作用，诱导心肌细胞凋亡。依那西普可以延长TNF的半衰期，间接增加其作用时间;使用剂量不正确;未全面考虑心衰的其他免疫发病机制。5.2 经静脉注射免疫球蛋白（IVIG） IVIG包含多克隆抗体，具有免疫调节作用，能改变炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的失衡，其治疗心力衰竭的机制包括30：阻滞吞噬细胞Fc段受体，下调Fc段受体亲和力;中和自身抗体、病毒、细菌，调节细胞因子活性;阻抑炎症细胞因子与内皮的黏附;抑制细胞凋亡;抑制树突状细胞功能及分化;下调炎症细胞因子（IL 1、IL 8和TNF ）;提高抗炎细胞因子（IL 10、IL 1受体拮抗剂和sT

14、NFR）;升高左室射血分数。 5.3 免疫调节治疗 免疫调节治疗（IMT）促使巨噬细胞识别并吞噬凋亡细胞，使TNF、IL 1、IL 18等炎症细胞因子减少，IL 10、TGF 等抗炎细胞因子增多，使心衰患者的炎症细胞因子与抗炎细胞因子间的失衡趋于平衡。最新的ACCLAIM试验证实，IMT对于无心梗史的心衰患者（不考虑NYHA分级）及NYHA 级心衰患者有效31。5.4 免疫吸附技术 免疫吸附技术通过吸附去除多种循环免疫球蛋白，如自身抗体、同种抗体和循环免疫复合物，减少炎症反应，刺激抗炎反应，减少氧化应激。6 展 望多项试验证明心衰有着复杂的炎症病理生理基础，尽管以拮抗TNF为目标治疗心衰的大规

15、模随机对照临床试验结果让人失望，但这并未否认心衰抗炎治疗益处，只是进一步说明心衰的抗炎治疗是复杂而富有挑战性的。随着认识的深入，将会更明确地阐述细胞因子在心衰中的作用机制，并将进一步应用于防治心衰的临床实践中。【参考文献】 1 Parish RC，Evans JD.Inflammation in chronic heart failureJ.Ann Pharmacother，2008;42（7）：1002 16. 2 Candia AM，Villacorta H Jr，Mesquita ET.Immune inflammatory activation in heart failureJ.Arq Bras Cardiol，2007;89（3）：183 90，201 8. 3 Dunlay SM，Weston SA，Redfield MM,et al.Tumor necrosis factor alpha and mortality in heart failure：a