脊肌萎缩症SMA的临床、发病机制、诊断及治疗.pptx

1、脊髓性肌萎缩症的介绍,SMA,PART ONE,疾病简介,脊髓性肌萎缩症spinal muscular atrophy,SMA,概述脊髓性肌萎缩是以脊髓前角细胞为主的变性，导致患者近端肌肉对 称性、进行性萎缩和无力，最终导致呼吸衰竭甚至死亡的一类疾病。通常自手的小肌肉开始，蔓延至整个上肢和下肢，反射消失，感觉 障碍不出现，面肌和眼肌不受累。其群体发病率为1/60001/10000，携带者频率为1/40-1/60，是婴 儿期最常见的致死性遗传病。,分类,根据起病年龄和病变程度可大致分为4型：,SMA-型,其他类型SMA,SMA-型,SMA-型,SMA-型,最常见和最严重的一型，约50%的患者属于

2、型，其中约1/3病例在宫内发病，胎动变约弱1/。3病半例数在在宫出内生发1个病月，内其起母病亲，可均注在意5到个胎月动内变发弱病。发病率约为1/10000出生婴儿，男 女发病相等。出生时身高体重均正常，随后生长发育较正常儿缓慢。肌张力低下，肌无力以四肢近端肌群受累为主，躯干肌亦无力。患儿吸吮及吞咽力弱，哭声低微，呼吸浅，可出现胸廓反常活动。翻身及抬头困难。腱反射消失。触诊可发出现生四后肢第肌一萎年缩的，生但长常曲被线皮低下于脂正肪常掩，盖身。材1矮0%小病。例可有关节畸形或挛缩。约95%的患者在出生后18个月内死于呼吸衰竭。,分类,根据起病年龄和病变程度可大致分为4型：,其他类型SMA,SMA

3、-型,SMA-型,SMA-型,发病较SMA-型稍迟，通常于1岁内起病，极少于12岁起病。发病率与SMA-型约相1/似3病。例在宫内发病，其母亲可注意到胎动变弱。出婴生儿时早身期高生体长重正均常正，常但，6个随月后以生后长运发动育发较育正迟常缓儿，缓能慢独。坐但无法独立站立和行走。1/3 以上患儿不能行走。20%40%患儿10岁以前仍具行走能力。多数病例表现严重肢体 近端肌无力，下肢重于上肢，而呼吸肌、吞咽肌一般不受累。有1/3病例面肌受累。出5生0%后以第上一病年例的可生见长舌曲肌线及低其于他正肌常肉，纤身颤材。矮腱小反。射减弱或消失。本型具有相对良性的病程，多数可活到儿童期，个别活到成年。,

4、SMA-型,分类,根据起病年龄和病变程度可大致分为4型：,SMA-型,其他类型SMA,SMA-型,SMA-型,一般于幼儿期至青春期起病，而多数于5岁前起病。约1/3病例在宫内发病，其母亲可注意到胎动变弱。起病隐袭，表现为进行性肢体近端肌无力和萎缩。早期大腿及髋部肌无力较显著，行出走生呈时鸭身步高，体登重梯均困正难常，逐随渐后累生及长肩发胛育带较及正上常肢儿肌缓群慢。约1/4病例伴发腓肠肌假性肥大，此几乎均见于男性患者。半数患者早期可见肌束颤动。弓形足亦可见到。腱反射减弱 或消失。出生后第一年的生长曲线低于正常，身材矮小。本型预后良好，尤其是女性患者。生存期通常能达到成年，许多患者能有正常寿命。

5、表现较严重病例往往为男性患者。,SMA-型,分类,根据起病年龄和病变程度可大致分为4型：,SMA-型,其他类型SMA,SMA-型,SMA-型,统称成年型SMA。发病年龄为1560岁，多见于35岁左右。约1/3病例在宫内发病，其母亲可注意到胎动变弱。起病和进展均较隐袭，但亦有呈进行性加重或相对静止的病例报道。发病率小于出0生.5/时10身万高。体重均正常，随后生长发育较正常儿缓慢。出约生1/后3病第例一呈年常的染生色长体曲显线性低遗于传正，常表，现身为材近矮端小肌。无力，进展速度稍快，约5年后丧失跑 步能力。尚有常染色体隐性遗传类型，则一般表现更加良性病程。,SMA-型,分类,根据起病年龄和病变

6、程度可大致分为4型：,约1/3病例在宫内发病，其母亲可注意到胎动变弱。出生时身高体重均正常，随后生长发育较正常儿缓慢。出生后第一年的生长曲线低于正常，身材矮小。,其他类型SMA,SMA-型,SMA-型,SMA-型,SMA-型,PART TWO,SMA的遗传基础,SMA候选基因,SMA,SMA,SMA候选基因定位于染色体5q11.2-q13.3，长约500kb的区域内：,致病基因：运动神经元生存（SMN）基因，SMN1；修饰基因：神经元凋亡抑制蛋白（NAIP）基因；编码转录因子TF11H亚单位p44（BTF2p44）/H4F5基因；运动神经元生存（SMN）基因，SMN2。,运动神经元生存(sur

7、vival motor neuron，SMN)基因，全长约20kb，含9个外显子（1，2a/2b，3-8），其转录产物约1.7kb，编码294个氨基酸。SMN蛋白尤其在远动神经元中高 水平表达，从胚胎期、出生早期至成年期其表达量进行性下降，但脊髓前角运动神经元内的 表达是稳定的。该蛋白具有促进胞质内剪接复合体形成/胞核内小核糖蛋白生物合成及前-mRNA剪接等多种功能。,SMN基因在一条染色体上具有两个拷贝，二者间有5个碱基的差别，在端粒侧称SMNt（SMN1），着丝粒侧称SMNc（SMN2）。,SMN,SMN2：全长转录产物仅占20%-30%。外显子7中840C（SMN1）T（SMN2）的差异

8、，使SMN2 mRNA中外 显子7被剪接掉，SMN2蛋白缺少一块正常的蛋白，SMN2基因无法独自提 供足够的维持人体运动神经元生存所必需的全功能SMN蛋白。大约5%-10%的正常人同源缺失SMN2基因，SMN2基因不是远动神经元生存必需的。,SMN1：选择性剪接生成90%的全长转录产物，另外10%缺少5号 外显子.SMN1基因是运动神经元生存的关键基因。,PART Three,SMA发病机理,SMN1基因缺陷蛋白表现不足运动神经元功能障碍肌肉萎缩/无力,SMN1 缺失机制,1.SMN基因突变,98.6%SMA患者中存在SMN1第7、8号外显子的纯合缺失或仅7号外显子的 同源缺失，另1.4%患者

9、有SMN1的小缺失或点突变。,1.整个SMN1基因缺失或者SMN1基因及邻近相关基因的大范围 缺失：同源缺失SMN1基因，而SMN2基因仅能产生少量的全长转 录产物，不能完全补偿SMN1的缺失，故此种缺失的临床表型最 严重，多为SMA患者。,2.SMN1基因转化为SMN2基因：由于SMN1转化为SMN2，使SMN2基因拷贝数增加，全长转 录产物增加，有功能的SMN蛋白随之增加，对SMN1的缺失起到 剂量补偿作用，SMA的临床表型减轻，多为SMA和患者。,SMN1纯和缺失类型,正常人,SMA 患者,SMA 携带者,SMN1真实缺失：28%;SMN1向SMN2转化或者SMN2复制：62.3%,SM

10、N1纯和缺失类型统计研究,2.SMN基因点突变,欧美：主要集中在3和6号外显子常见突变：箭头所示,85种变异类型,2.SMN基因点突变,中国-21种变异：热点区1号外显子；常见突变：p.Ser8Lysfs*23和p.Leu228*（50%）转录起始变异：2个（起始密码子缺失影响蛋白翻译 剪接变异：3个（均证实导致85%的跳跃）无义移码变异：9个错义变异：6个 同义变异：1个,欧美：主要集中在3和6号外显子,常见突变：箭头所示,85种变异类型,3.NAIP基因突变,神经细胞凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)基因，有16个外显子，全

11、长70kb，编码1232个氨基酸。文献报道：45%SMA-型和18%SMA、型患者存在NAIP基因第5、6号外 显子缺失，而2%的正常对照亦缺失5、6号外显子，提示NAIP基因亦与SMA 协助发病相关。,PART Four,SMA的检查与诊断,基因诊断,根据临床表现初步确诊为SMA;,DNA分析检测SMN基因突变。一旦发现SMN基因,突变，则不需要再做其它检查，即可确诊为SMA。,方法：MLPA，一代测序，二代测序等。产品：（见下图表）,SMA基因诊断方法与技术,1.MLPA：基因诊断常用方法之一；可以检测SMN1/SMN2拷贝数，从而诊断SMA患者及携带者；实验流程复杂：杂交-链接-扩增-毛

12、细管电泳；检测陷阱：探针位置的变异,SMA基因诊断方法与技术,2.PCR-Sanger测序（Exon7）：利用SMN1(C)与SMN2(T)7号外显子唯一 碱基的差异进行检测；可以检测SMN1纯和缺失；可以判断SMN1杂合缺失；缺陷：不能定量判断SMN的拷贝数,SMN1未缺失,SMN1纯和缺失,SMA基因诊断方法与技术,SMN1 未缺失,SMN1 纯和缺失,SMN1 杂合缺失,案例1,患者,案例1,父亲,SMA基因检测技术的比较,理想效果：明确区分患者、携带者、正常人；如果为SMN1纯合缺失患者，能够检测SMN2拷贝数；除了检测SMN1外显子7缺失或转换外，还能检测点突变；可以识别SMN1 2

13、+0基因型的特殊携带者,SMA-型正常，型偶见增高。型常增 高，甚至可达正常值10倍以上，同工酶变 化以MM为主，随着肌损害的发展而增加，至晚期肌肉萎缩时，CK才开始下降，这与 肌营养不良不同，后者于婴幼儿期即达到 高峰，以后渐降。,血清肌酸磷酸激酶（CK）测定,电生理检查,神经传导速度（NCV）和肌电图（EMG）的检测：可反映SMA的严重程度和进展程度，但各型EMG改变 相似，包括纤颤电位、复合运动单位动做电位(MVAPS)波幅时限增加，以及干扰相减少。,肌肉活体组织检查：其病理表现特征是具有失神经和神经再支配现象。各型SMA有不同的肌肉病理特点，病程早期有同型肌群化，晚期可有肌纤维坏死。,

14、鉴别诊断,SMA应与其他以肌张力低下和运动发育迟缓为主的疾病相鉴别与肌营养不良鉴别：脊肌萎缩症有肌萎缩等异常表现，肌营养不良腓肠肌有假性肥大表 现加上实验室检查结果易于鉴别。与肌弛缓型脑性瘫痪鉴别：肌弛缓型脑性瘫痪应与婴儿型SMA相鉴别，两者均表现肌张 力低下，但前者腱反射存在，常伴智力低下。后者腱反射消失，智力正常，肌电图提示 神经源性受损。其他：本病应与慢性炎症脱髓鞘多神经病（CIDP），先天性肌病，线粒体肌病等鉴别。除各自疾病临床特征外，肌电图及肌活检结果是重要诊断依据。,PART Five,SMA的治疗,SMA的治疗,本病无特效根治治疗，主要为对症支持疗法：服用维生素B族，心理治疗尤为

15、重要。理疗亦能使部分患儿减轻关节挛缩的痛苦。对于晚期患儿应加强护理。预防或治疗SMA的各种并发症，预防肺部感染、营养不良、骨骼畸形、行动障碍和 精神社会性问题。有学者对6例SMA病例进行促甲状腺激素释放激素(TRH)治疗，结果显示患儿腓神经传 导速度比对照组明显增快，且患儿家长也反应患儿某些功能明显改善。因此TRH不失为 一种有用的治疗手段，但需要进一步研究证实。随着SMN和NAIP基因的确认及深入研究，基因治疗或体外基因活化治疗将是非常有希 望的治疗手段。,SMA的基因治疗,文章链接 http:/approves-biogens-spinraza-nusinersen-first-treatment,SMA的预后和预防,预后：目前为止SMA无特异治疗，预后主要与疾病的类型有关，型患者 一般生存期在2岁以内，型患者生存期在5岁以内，而型患者可 存活至成人，病情进展较慢，最终均死于呼吸肌麻痹，或全身衰竭。预防：SMA产前诊断是随着SMA基因研究的深入而开展。国内已有报道采 用孕妇绒毛(孕期610周)预测胎儿患病。该法优点是在没有取得先 证者标本的家系中，也可以进行产前诊断。必要时应终止妊娠。,感谢大家的聆听请各位同事指正,