临床试验分期Word文档格式.docx

1、伦理道德原则；科学性原则；GCP与现行法律法规。分期试验I期临床试验初步的临床药理学与人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。人体耐受性试验（clinical tolerance test） 是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最大耐受剂量与其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为确定II期临床试验用药剂量

2、提供重要的科学依据。人体药代动力学研究（ clinical pharmacokinetics） 是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化与排泄过程的规律，为II 期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物与其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度（如血液中的浓度）有关。I 期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任

3、何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。II期临床试验II期临床试验为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。本期临床研究重点在于药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究；确定I

4、II期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。III期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。本期试验的样本量要远大于比前两期试验，更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处/风险进行评估，为产品获批上市提供支撑。该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验（random control trial, RCT）。临床试验将对试验药物与安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当

5、具有可重复性。III期临床试验的目标是：增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间；对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。IV期临床试验一种新药在获准上市后，仍然需要进行进一步的研究，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。上市后的研究在国际上多数国家称为“ IV期临床试验”。在上市前进行的前三期临床试验是对较小范围、特殊群体的病人进行的药品评价，病人是经过严格选择和控制的，因此有很多例外。而上市后，许多不同类型的病人将接受该药品的治疗。所以很有必要重新评价药品对大

6、多数病人的疗效和耐受性。在上市后的IV期临床研究中，数以千计的经该药品治疗的病人的研究数据被收集并进行分析。在上市前的临床研究中因发生率太低而没有被发现的不良反应就可能被发现。这些数据将支持临床试验中巳得到的数据，可以使药厂让医生能够更好地和更可靠地认识到该药品对“普通人群” 的治疗受益-风险比。正规的IV期临床试验是药品监管部门所要求的，其研究结果要求向药品监管部门报告。但是新药的开发厂商，特别是其市场拓展或销售为了促销的目的往往会组织一些所谓的播种研究（seeding study）或市场研究（marketing trial）, 主要目的是通过这些研究让更多的医生了解其新产品并鼓励医生处方，

7、为此，他们经常要将刚上市新药和同类竞争药品相比较，这样的研究往往在试验方案设计、实施与研究结果评价和报道上不够规范和科学，在许多国家是被药品法规明令禁止的。进行上市后研究的另一目的是进一步拓宽药品的适应症范围。在产品许可证中清楚地限定了药品的适应症，该药品也可能用于除此之外的其他适应症，但必须首先有临床试验的数据。例如，一种治疗关节炎疼痛的新药，可进行用其治疗运动损伤、背痛、普通疼痛等的临床试验来拓宽其适应症范围。如果这些试验表明在治疗这些病症时确实有效，那么就可以申请增加该药品的适应症。这种研究就拓宽了药品的使用范围，从而可以增加该药品潜在的市场和销售额。在有的国家将这种新适应症的临床研究也

8、归为“ IV期临床试验” ，但也有国家将其称为“III期临床试验B” （Phase IIIB） , 那么相应的第一适应症的III期临床试验就被称为“ III期临床试验A” （Phase IIIA）。生物等效性试验用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。准备条件进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的与要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益与风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。进行临床试验

9、前，必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合药品生产质量管理规范。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以与试验中的职责分工等达成书面协议4。药物临床试验的准备条件概括如下：获得CFDA审批的药品临床试验批件 符合规范的药检报告 内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员规范化设计

10、的新药临床试验方案制定可操作的标准操作规程（简称SOP）规范内容法规规范为了促进各国临床试验规范化的发展，1996年在日本召开的ICH会议制订出了第一个ICH文件，这个文件不仅将美国、欧洲和日本的法规结合在一起，也将北欧国家、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。ICH文件是全球性的临床试验指导原则。在规范化法规的指导下，临床试验既保护了受试者的安全，又科学地证明了新药的有效性。1998年3月2日，中华人民共和国药品临床试验管理规范（试行）出台，于1999年9月1日正式实施。又于2003年9月1日重新颁布并改名为药物临床试验质量管理规范。我国药品临床试验管理规范的制定，也参照了WHO（

11、世界卫生组织）和ICH的临床试验指导原则，其中各项要求基本实现与国际接轨。这一规范的颁布，必将促进我国药品临床试验尽快达到国际水平，推动我国的新药尽快走向世界。程序规范1新药临床研究必须由国家食品药品监督管理总局（简称CFDA）审查批准。2必须在国家食品药品监督管理局认可的“药物临床试验机构”进行。3必须由有资格的医学专家主持该项临床试验。4必须经独立伦理委员会的审查批准，确认该项研究符合伦理原则，并对临床试验全过程进行监督以与确保受试者的合法权益。5所有患者参加新药临床研究前，都有充分的知情权，并签署知情同意书。6抗肿瘤药物的临床研究，通常选择经常规标准治疗无效的患者。7进行临床研究的新药应

12、免费提供给受试者。受试者保障为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家与来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应与时向伦理委员会报告。在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知

13、情同意书是保障受试者权益的主要措施。重要意义对于药品来说，临床试验的重要性要远大于临床前的实验研究（但临床前研究也很重要，因为他们都是新药开发中不可缺少的环节），因为药品的最基本属性-有效性与安全性最终都是靠它检验的。据统计，国外研究一个一类新药从基础研究开始直到获得承认、生产上市，一般需要10年以上的时间，每个新药的平均开发费用约为12亿美元，而其中，所花的费用与时间70%以上是花在临床研究上，可见临床试验的重要性。新药的临床研究十分重要。一方面新药药效的评价，因试验动物不同有所差异；在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。另一方面，在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。可以说，无论从有效性

14、和安全性，还是从资金投入上讲，临床试验都非常重要。一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。所以，临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用发生，也要防止生产无效甚至有害的药品。存在问题体制改革从上世纪中叶起，随着医学和行为学研究中许多问题的不断发现，保护医学研究受试者逐渐进入公众视野。其中最著名的莫过于美国“塔斯基吉梅毒试验”。自1932年起，美国公共卫生署以免费治疗梅毒为名，将500名完全不知情的非洲裔黑人当做试验对象，秘密研究梅毒对人体的危害。实际上，这些受试者没有得到任何治疗。这一项目直到1972年被媒体曝光才终止。当时，参与试验的患者中已有28人直接死于梅毒，大约100人因梅毒并发症而死亡，40人的妻子受到传染，19名子女在出生时就染上梅毒。1964年公布的赫尔辛基宣言则被视为临床研究伦理道德规范的基石。其中规定：“医学研究只有在受试人群能够从研究的结果中受益时才能进行。”中国现状