1、肺癌相关基因的研究进展及其意义摘要:肺癌是目前人类发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其发病与基因多态性及遗传易感性之间可能存在联系,尤其是癌基因和抑癌基因的突变在肺癌的发生、发展和预后中具有重要意义。其中,p53、ras基因频发点突变,在肺癌基因诊断中具有非常重要的作用。由此,肺癌基因与抑癌基因的发现、研究和分析将大大地有助于临床对肺癌的诊断、治疗及预防。关键词: 肺癌; 癌基因; 抑癌基因; 基因突变Abstract:Lung cancer is the highest morbidity and mortality of malignant tumor of the human , its i
2、ncidence is association with gene polymorphism and genetic susceptibility of a possible,especially cancer gene and tumor-suppressor gene mutations play a important role in the lung cancer occurrence, development and prognosis . Among them,p53, ras frequent genetic point mutations, in lung cancer gen
3、e diagnosis, play a very important role. Thus, lung cancer genes and tumor-suppressor genes find, research and analysis will greatly help to clinical diagnosis, treatment of lung cancer and prevention.Key words:Lung cancer;cancer gene;cancer suppressor gene;genetic mutation肺癌不仅是最常见的肿瘤,而且是所有恶性肿瘤中发病率和
4、死亡率最高的肿瘤。2002年我国肺癌死亡人数为327万,2005年则增加至497万【1】随着肿瘤分子生物学研究的进步,对肺癌相关基因的研究也日渐深入,确定了许多与肺癌生成的有关基因。如原癌基因ras、myc、erbB基因家族及重要的抑癌基因p53、Rb、Chr3p、5p、9p等。在生物体内,抑癌基因与癌基因生物学功能相抵抗,是有机体细胞在细胞增殖、分化、凋亡等生命过程中的正和负两类调控信号,癌基因的调控属正信号,而抑癌基因的调控属负信号。其中,p53、ras基因频发点突变,在肺癌基因诊断中具有非常重要的作用。1肺癌的原癌基因异常当存在于正常细胞内的原癌基因发生点突变、基因扩增和重排、易位、缺失
5、后,由原癌基因编码的蛋白在数量和功能上发生异常,即细胞具有恶性转化能力,便转变为癌基因。癌基因的活化与表达是肿瘤发生、发展的主要病理基础。几个家族激活的癌基因,如ras、raf、jun、myb、fms、fur、neu(erbB一2)和myc迄今已知与人肺癌有关。1.1 ras ras基因的突变在一些肿瘤中(包括肺癌)经常出现。在肺癌的ras基因家族点突变中90为Kras,约20 的NSCLC肺癌患者中可发现Kras基因突变,但是Kras基因突变很少出现在SCLC患者中。Ras基因通常在密码子12、13或61处发生点突变,其中85涉及密码子12。绝大部分Kras基因突变发现在肺腺癌中,肺癌Kra
6、s基因突变与吸烟之间存在明显的相关性。研究表明,近期吸烟和曾有吸烟史的肺腺癌患者K-ras的点突变率分别为32和30,明显高于未吸烟者(7 )【2】通常肺癌患者临床诊断前数月就能探查到血清中的K-ras突变Westra等研究发现,在微灶性肺泡不典型增生中发现有Kras的基因突变,而微灶性肺泡不典型增生被认为是肺腺癌的癌前病变。这提示K-ras基因突变是肺腺癌发生的早期事件【3】。12 myc家族 cmyc癌基因产物是一个与细胞增殖有关的核蛋白【4】。来源于SCLC患者细胞株的分析表明,有些患者尤其是伴有神经内分泌功能异常或变型细胞株的患者,常有cmyc的扩增,另外偶有Nmyc或L-myc的扩增
7、。有这些基因扩增的细胞株一般来说增殖更快,而且对化疗和放疗更具抵抗力。Johnson等报道其细胞株有myc扩增的患者,其预后比没有这些基因异常的患者更差。近来Noguchi等对47例SCLC患者的肿瘤组织进行了观察,结果发现其中11例肿瘤有myc家族基因的扩增,占全部病例数23【5】。而在这些有myc扩增的患者中,有的myc扩增只见于转移的肿瘤组织,原发癌组织则无扩增。这些材料提示,myc扩增在肿瘤发展过程中有重要作用,而不是在肿瘤发生过程。另外,有人发现,肿瘤组织myc扩增超过1O倍的患者,其生存期明显短于无myc扩增者。正如人们预料的那样,myc扩增在细胞株中更为常见,在患者的肿瘤组织较少
8、见,而且在转移癌组织中的myc扩增频率要比原发癌高。1.3 mdm2 mdm2是一种癌基因,该基因定位在染色体12q1314。mdm2基因表达的调节相当复杂,并且有不同的mRNA剪接形式。mdm2主要通过与p53结合抑制p53的功能,对p53起负调节的作用。除抑制p53的功能外,mdm2尚能抑制另一肿瘤抑制基因Rb。Eymin等【6】对192例肺癌组织进行了检测,发现有60例mdm2过度表达,阳性率为31,并对其中28例组织进行了Western blotting检测,发现了不同mdm2 异构体的存在,其中p8590阳性率为18,p7476阳性率为25,p57阳性率为39,至少表达一种异构体的占
9、50,表达两种以上异构体的占25。Aikawa等【7】对112例非小细胞肺癌手术标本进行检测,mdm2阳性率为45,且进展期肺癌mdm2阳性率较早期高,认为mdm2表达与肺癌的发展有关。2.肺癌抑癌基因异常2.1 p53 p53基因异常主要有点突变、基因缺失和基因重组,这些异常与人类肿瘤,特别是大肠癌、乳腺癌的发生发展有密切关系【8】。肺癌患者p53基因突变率居人类肿瘤的首位,其基因功能的失活在肺癌的发生发展中起着非常重要的作用。文献报道,60SCLC 和80SCL C可检测到p53基因突变,p53基因突变包括改变氨基酸密码的错义突变和其他引起mRNA剪接及引起氨基酸缺失的改变。杨廷桐等【9】
10、报道。643 (914) 的SCLC组织P53蛋白阳性,第5、6、7、8外显子突变率分别为214 、143 、143 和71 ,总突变率为571 (814),两者之间存在着不一致性,可能与检测方法不同有关。p53基因突变是不同类型肺癌中最常见的改变形式【10】,用PCRSSCP技术检测SCLC p53基因突变是一项非常敏感和实用的方法。在肺部的癌前病变中大多存在有p53基因改变,提示p53改变发生在肺癌的早期,因此筛选p53突变可用于肺癌的早期诊断。2.2 Rb基因 最早关于抑癌基因的描述见于对视网膜母细胞瘤(Rb)基因的研究。在家族性Rb,Rb基因的一个拷贝有缺失,并且有遗传性,常通过染色体
11、显性方式遗传。在非遗传性Rb中,Rb基因的另一个拷贝也有丢失。这两个拷贝的丢失可导致恶性肿瘤的发生。Rb基因和Rb的关系披证实后,许多研究提示此种基因在乳腺癌和肺癌中都起着一定的作用。Rb基因和Rb蛋白已被分离其序列也已弄清。有人将Rb基因转染到几种类型的恶性肿瘤细胞株,导致了该细胞株完全的细胞生长抑制【11】,由此证明了Rb基因在细胞增殖中的重要性。在SCLC,Rb基因异常可以涉及基因本身、或其转录、翻译等过程。Rb基因对细胞生长控制能力的丧失可能在SCLC发病机理中具有极其重要的意义。2.3 PTEN 第l0号染色体缺失的张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase andtensin
12、 homology deleted ON chromosome ten,PTEN),定位于染色体l0q23.3上,其结构和功能异常在多种肿瘤组织中均有不同程度的存在,参与了细胞生长的调节,并在肿瘤细胞浸润、血管形成与肿瘤转移中起一定作用。临床研究发现PTEN的缺失、表达与部分小细胞癌(smallcell lung cancer,SCLC)的发生发展有关。PTEN的缺失率与临床TNM分期有密切关系,临床分期愈晚的SCLC组织PTEN蛋白的缺失率愈高。因此,推测在SCLC中PTEN蛋白丢失的程度与肿瘤的进展成正相关。Hong等【12】建立具有不同侵袭和转移能力的人类肺癌细胞模型,检测PTEN在这些
13、细胞系中的表达,发现外显子5的纯合子缺失与高侵袭力有关。在具有高侵袭力的细胞株CL建立组成稳定的可诱导的野生型PTEN转染体发现PTEN过表达可抑制肺癌细胞的侵袭力。正常肺组织和癌旁组织中PTEN蛋白阳性表达率明显高于肺癌组织,提示PTEN基因的表达缺失在肺癌的发生、发展过程中可能具有重要的作用【13】。综上所述,肺癌的发病机制非常复杂,涉及多种遗传因素的改变,各类相关基因并非各自独立地发生作用,而是互相配合、互相调控,构成错综复杂的网络,肺癌的发生是累积性基因损伤在转化表型方面达到顶点的最终结果。随着分子生物技术的不断发展,人们对肺癌发病机制、肺癌早期分子事件的深入研究必将对于肺癌的早期诊断
14、、早期治疗以及预后和5年存活率产生深远影响。 参考文献:【1】 杨玲,李连弟,陈育德,等中国肺癌死亡趋势分析及发病、死亡的估计与预测J中国肺癌杂志,2005,8(4):274【2】 朱文,周清华肺癌筛查中的分子标志物中国肺癌杂志,2004,7(6):538541【3】Westra W HBaas IO,Hruban RH,et al Kras oncogene acrivation in atypical alvedar hyperplasias of the human lungCancer Res,199656(9):22242228【4】Birrer MJ et alSemin 0nco
15、l t 1988;15:226-235【5】 Noguchi M et al .cancer,1990;66: 2053-2058【6】Eymin B,Gezzen S,Brambilla C,et alMdm2 overexpression and p14(ARF)inactivation are two mutually exclusive events in primary human lung tumorsJOncogene,2OO2,21(17):2750【7】 Aikawa H,Sato M,Fujimura S,et a1MDM2 expression is associated
16、 with progress of disease and WAF1 expression in resected lung cancer(JInt J Mol Med,2OOO,5(6):631【8】 Agorastos T,Lambropoulos AF,Constantindis TC,et a1P53 codon 72 polymorphism and risk of intraepithelial and invasive cervical neoplasia in Greek womenEur J Cancert Prev,2000,9(2):1131l8【9】 杨廷桐,李秀杰,张骏,等小细胞肺癌
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