原料药清洁验证方案Word文件下载.docx

1、2、 验证计划生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果3、 验证内容：验证所需文件文件名称文件编号存放地点 验证方法3.2.1需验证的关键部位反应釜： 反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成。目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图示：图一 反应釜清洗关键点示意图板框压滤机：板框压滤机擦拭法取样点示意图图二 板框压滤机清洗

2、关键点示意图三足离心机： 三足离心机清洗关键点示意图双锥回转真空干燥机： 双锥回转真空干燥机清洗关键点示意图振动筛： 振动筛清洗关键点示意图 筛网周转桶：周转桶内壁周转桶擦拭法清洗关键点示意图3.2.2 可接受标准3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 500kg 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以1010的区域计内表面积（m2）总计98m2按工艺要求，的最小批产量为500，其可接受残留限度1/1000为5

3、00g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a.擦拭测试： 500g1000残留限量A100210（保险系数）70（取样回收率） 98m210000/1002残留限度定为：/1002/25ml=ml对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g

4、浓度限量B-10（保险系数）/ml 500L对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数50个/棉签3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶

5、液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm10cm的不锈钢片。 清洁程序3.4.1按相应设备清洁操作规程进行清洁后。3.4.2 干燥 清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦拭，自然晾干。3.4.3 检查 清洗结束后有QA负责检查，内容包括：3.4.3.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。3.4.3.2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。3.4.3.3 目测检查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查难清洗的部位。目视标准设备清洁、无可见残留3.4.3.4 检查完成后，

6、在清洗检查记录上签名认可。 取样及检测方法3.5.1 取样方法3.5.1.1 淋洗法取样：根据设备本身的特点及取样方法的特性，对反应釜等不易于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取500L的溶液淋洗设备内部，重点淋洗上述关键的验证部位。于设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶中。及时贴上标签，标明取样人和取样日期。取样结束，用纯化水将设备内部冲洗干净。药签擦拭法：取样面积：10cm10cm（用不锈钢片制作一个内径为10cm10cm的取样模具）。将模具贴于设备（板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥机、振动筛、周转桶）中上述图示的清洁关键点的内表面，生产结束清洁完成后，在其内壁上用蘸有

7、溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动到另一边。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。4个棉签共擦拭100cm2。擦拭完后，用溶液将4个棉签上的样品溶出25ml溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。 擦拭法取样示意图3.5.1.2 微生物限度取样：参照中药签擦拭法方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备（应先对镊子、棉签进行消毒灭菌），用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用四个棉签共擦拭100cm2的面积。3.5.2 检测方法3.5.2.1 目测检查：按照清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应

8、无可见残留物。3.5.2.2 化学残留量检测，洗淋法检测：取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，在257nm波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。用擦拭法检测：取药签溶出液置比色皿中，作为供试品溶液,在257nm的波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。3.5.2. 微生物限度检测 将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗涤水均匀的涂布在培养基上，各接种10个培养基，3035培养3天，观察菌落数。将每个菌落数总数相加，每个棉签菌落

9、数=菌落数总和总体积/4。 擦拭法取样回收率3.6.1 擦拭回收率精密称取，置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，分为两份，一份做为对照品溶液一份做为试验用溶液；从试验用溶液中量取25ml对照溶液将其均匀喷洒于1002（10cm10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，用吹风机慢慢吹干后，用棉球蘸溶液按3.5.1.1擦拭取样方法取样后继续定容至25ml，在257nm的波长处测定的吸光度，并按下式计算回收率，连续做六次。回收率均应不低于70%。RSD%5%。As 回收率 100% Ar 式中：As供试溶液中吸光度；Ar对照溶液中吸光度；试验次数AsAr回收率平均RSD%判定标准结论01回收率7

10、00203040506结论：样品检测方法验证（紫外分光光度法）根据中国药典2010版二部中的检测方法项下，的碱性溶液在257nm波长处有最大吸收，故选取257nm波长作为检测波长。3.7.1 专属性： 空白溶液1测试：取取样用溶液作为空白溶液，按紫外可见分光光度法检测，扫描空白溶液，记录图谱。空白溶液2测试：量取25ml取样用溶液，置于烧杯中，取四只取样用棉签，置于烧杯中，超声处理，作为供试品溶液。取供试品溶液，用紫外可见分光光度法检测。 专属性供试品溶液：称取样品，用溶液溶解并稀释至100ml，该溶液置于1cm比色皿中按紫外分光光度法检测，记录色谱图。标准：确定的碱性水溶液在257nm波长处

11、有最大吸收，且在257nm波长处，空白溶剂和其它可能的物料，对该检测方法无吸收干扰。3.7.2 检测限：标准溶液：按确定的标准最大限度为ml，故称取样品，用溶液溶解并稀释至100ml。作为标准溶液。检测限测定：逐步稀释标准溶液，并测定吸光度，测定的吸光度达到时的样品浓度即为检测限。3.7.3 精密度：取3.7.2中的标准溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法测定吸光度，测定6次，RSD应小于等于5% 线性按确认的样品残留浓度为ml，首先精密称量放在100ml容量瓶中，用溶液溶解稀释至刻度，作为1000对照溶液。用1000%对照溶液再配制120%、100%、80%、60%、40%和20%的各

12、对照溶液，包括范围的最高点和最低点以及标准点。从对照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在257nm测定吸收度。以吸收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数。溶液一：精密吸取12ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。溶液二：精密吸取10ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液 mg/ml）。溶液三：精密吸取8ml于一10ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。溶液四：精密吸取6ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。溶液五：精密吸取4ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。溶液六：精密吸取2ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。数据见下表溶液线性序