间变性淋巴瘤激酶突变阳性的非小细胞肺癌治疗现状及展望_精品文档优质PPT.ppt

1、PFS（非劣效性）l次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性l探索性终点-生物标记物易瑞沙250mg/dIPASS:里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.吉非替尼卡铂/紫杉醇突变阳性患者突变阴性患者23.5%47.3%71.2%1.1%IPASS研究研究NSCLC的分子靶向治疗药物进展的分子靶向治疗药物进展n n小分子表皮生长因子受体（小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼激酶抑制剂：吉非替尼（Gefitinib）；厄罗替；厄罗替尼尼（Erlotinib）；埃克替

2、尼；埃克替尼n n抗抗EGFR的单抗的单抗：西妥昔单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）n n血管内皮生长因子受体抑制剂：血管内皮生长因子受体抑制剂：Bevacizumab（Avastin）n n抗人表皮生长因子受体抗人表皮生长因子受体-2（HER2）:赫赛汀赫赛汀n n间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（ALK）及）及c-Met、ROS-1多重抑制剂：克唑替尼多重抑制剂：克唑替尼2.ALK的发现、发展史及的发现、发展史及ALK阳性阳性NSCLC流行病学特征流行病学特征n n间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继）融合基因是继EGFR基因突变后在基因突变后在NSCLC中发现的

3、又一中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。针对针对ALK融合基因的靶向治疗药物融合基因的靶向治疗药物-克唑替克唑替尼，是肺腺癌个体化治疗方面的又一重要尼，是肺腺癌个体化治疗方面的又一重要发现，极大改善了该亚型患者的预后。发现，极大改善了该亚型患者的预后。在淋巴瘤中发现在淋巴瘤中发现ALKALK 最早是在间变性大最早是在间变性大细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（ALCL）的的一个亚型中被发现的，因一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激此定名为间变性淋巴瘤激酶（酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。）。ALK融合到核磷蛋白

4、的融合到核磷蛋白的N-末端部分末端部分（NPM-ALK）导导致组成性激活。致组成性激活。Morris et al.,Science 1994;263:1281-1284Mathew et al.Blood 1997;89:1678-1685以克唑替尼进行个体化治疗以克唑替尼进行个体化治疗:研发历程研发历程部分缓解：ALK+非小细胞肺癌,在ALCL中发现NPM-ALK融合PROFILE1001:首次用于患者发现克唑替尼20062005200919942007在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合201020112008克唑替尼被FDA批准优先审评（2011年5月）克唑替尼获得美国FDA批准（2

5、011年8月）ALK阳性阳性NSCLC流行病学特征流行病学特征n n研究结果显示研究结果显示研究结果显示研究结果显示EML4-ALKEML4-ALK 融合出现在大约融合出现在大约融合出现在大约融合出现在大约3-5%3-5%的的的的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALKALK 检测方法的不同而有所差别。检测方法的不同而有所差别。n n多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。n n通常情况下，通常情况下，通常情况下，通常情况下，EML4-ALKEM

6、L4-ALK 融合与融合与融合与融合与EGFREGFR 突变或突变或突变或突变或KRASKRAS 突变相互排斥，但也有报告发现突变相互排斥，但也有报告发现突变相互排斥，但也有报告发现突变相互排斥，但也有报告发现EML4-EML4-ALKALK 融合与这些突变共存的病例。融合与这些突变共存的病例。n n其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺含印

7、戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺泡状生长方式。泡状生长方式。n n3.克唑替尼的作用机制和临床数据克唑替尼的作用机制和临床数据作用机制作用机制:竞争性竞争性ATP 抑制剂抑制剂主要靶点主要靶点:ALK、c-Met、ROS12011年年8月月26日美国日美国FDA批准用于批准用于ALK阳性非小细阳性非小细胞肺癌胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在ALK ATP结合部位结合部位Pfizer,data on file克唑替尼的作用机制克唑替尼的作用机制配体配体ALK受体受体细胞外细胞内正常正常ALK 信号信号细胞外永久扩增和凋亡抑制永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋

8、白融合蛋白病理性病理性ALK信号信号克唑替尼克唑替尼作用模式作用模式 配体与配体与ALK结合后，结合后，扩增和存活扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?Midkine?00%20%40%60%80%100%总生存期总生存期总生存期总生存期（年）1234ALK克唑替尼（n=30）ALK对照（n=23）存活中位数,月NR 6 1年存活率,%70 44WT/WT对照（n=125）1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%55 1232HR=0.49,p=0.02Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在克唑替

9、尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性阳性非小细胞肺癌患者的存活比较非小细胞肺癌患者的存活比较NCCN指南将指南将ALK与与EGFR共同列入共同列入NSCLC指导治疗指导治疗n4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性 及应及应 对策略对策略克唑替尼的耐药性概述克唑替尼的耐药性概述治疗最终会产生耐药性治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的耐药机制可能是多样的ALK融合基因拷贝数增加融合基因拷贝数增加旁路的激活可造成旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依信号短路、或致癌基因依赖丢失赖丢失 （如（如EGFR、IGF-1R、MET）-肿瘤的异质性肿瘤的异质性

10、克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体，耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果病进展后可能仍然有临床效果克服克服ALK+NSCLC获得性耐药的策略获得性耐药的策略n n第二代第二代第二代第二代ALKALK抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 LDK378LDK378、AP261113AP261113和和和和CH5424802CH5424802的前期临床数据的前期临床数据的前期临床数据的前期临床数据显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具

11、有活显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活性。第二代性。第二代ALKALK抑制剂对于仍依赖抑制剂对于仍依赖抑制剂对于仍依赖抑制剂对于仍依赖ALKALK信号通路信号通路信号通路信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择。作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择。l l合理的联合治疗或化疗合理的联合治疗或化疗合理的联合治疗或化疗合理的联合治疗或化疗 对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，联合其对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，联合其对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，联合其对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，联合其他信号传导通路抑制剂有可能改善疗效。具有前他信号

12、传导通路抑制剂有可能改善疗效。具有前景的包括：景的包括：ALKALK抑制剂联合热休克蛋白抑制剂联合热休克蛋白抑制剂联合热休克蛋白抑制剂联合热休克蛋白9090（HSP90HSP90）抑制剂）抑制剂）抑制剂）抑制剂/MEK/MEK抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂/mTORmTOR抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂/EGFR/EGFR抑制剂。抑制剂。肺原发印戒细胞癌肺原发印戒细胞癌（SRC）（SRC）临床病例分享临床病例分享前言前言 印戒细胞癌（印戒细胞癌（SRC）是一种特殊类）是一种特殊类型的粘液分泌型腺癌，常发生于胃肠型的粘液分泌型腺癌，常发生于胃肠道、乳腺、膀胱等部位，而肺脏原发道、乳腺、膀胱等部位，而肺脏原发

13、的的SRC却非常罕见，国外报道占肺腺却非常罕见，国外报道占肺腺癌的癌的0.14-1.9%，目前国内只有屈指可，目前国内只有屈指可数的散在个案报道。数的散在个案报道。前言前言n n原发于肺的原发于肺的SRCSRC于于19731973年由日本学者年由日本学者首次提出，但多年来在该病的认识首次提出，但多年来在该病的认识仅限于其临床罕见，恶性度高，易仅限于其临床罕见，恶性度高，易发生侵袭和转移，预后极差发生侵袭和转移，预后极差 。由于。由于对常规的放化疗均不敏感，至今尚对常规的放化疗均不敏感，至今尚无标准化疗方案。无标准化疗方案。前言前言n n对于非小细胞对于非小细胞肺癌肺癌（NSCLCNSCLC），针对特定的），针对特定的靶点开展个体化治疗已成为现实，靶点开展个体化治疗已成为现实，EML4-EML4-ALKALK融合基因于融合基因于20072007年开始见诸年开始见诸NSCLCNSCLC相关相关研究报告，并成为近年靶向研究的新宠。研究报告，并成为近年靶向研究的新宠。2012NCCN-NSCLC2012NCCN-NSCLC指南提出，对于晚期腺癌、指南提出，对于晚期腺癌、大细胞癌、大细胞癌、NSCLC NOSNSCLC NOS的患者推荐进行的患者