药物毒理学与安全性评价1总论_精品文档优质PPT.ppt

1、药物毒理学及其有关定义药物毒理学及其有关定义药物毒理学药物毒理学（drug toxdrug toxi icology）cology）：是研究药是研究药物对生命有机体有害作用的科学。物对生命有机体有害作用的科学。研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。学。包括新药临床前安全性评价，临床试验及包括新药临

2、床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。临床合理用药等方面。有关定义有关定义有毒（有毒（toxic）toxic）：毒性（毒性（toxicity）toxicity）：靶部位（靶部位（target site）target site）：靶组织（靶组织（targettarget tissuetissue）：）：靶器官（靶器官（target organ）target organ）：直接的毒性作用：间接的毒性作用：药物毒理学研究的领域和任务药物毒理学研究的领域和任务1.1.描述性毒理学描述性毒理学 考虑药物毒性的结果，为药物考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急安全性评价和

3、其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。积；2.2.机制毒理学机制毒理学 通过实验，阐明药物产生毒性的通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。产生毒性的机制。3.3.应用毒理学应用毒理学 法医毒理学法医毒理学,临床毒理学临床毒理学,环境毒环境毒理学理学,职业毒理学职业毒理学药物毒理学的任务：药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流包括临床毒

4、理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。行病学研究的任务。药物毒理学的基本目的：认识并掌握药物的毒性作用，为临床认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；安全用药提供科学依据；以在用药过程中避免或减轻这些有毒以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。作用的发生。药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学Pharma-cology治病治病Pharmaceutical Toxicology安全合理用药安全合理用药毒物的分类毒物的分类l毒物（人工制造的）毒物（人工制造的）l毒素（天然产生的）毒素（天然产生的）靶器官靶器官（肝（肝,肾肾,造血系统）造血系

5、统）用途用途（药物（药物,化妆品化妆品,溶剂溶剂,食品添加剂）食品添加剂）来源来源（动物（动物,植物）植物）毒性作用毒性作用（致癌（致癌,致畸致畸,致突变）致突变）作用机制作用机制（巯基抑制剂（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）高铁血红蛋白形成剂）毒物的分类方法：毒物的分类方法：药物中毒的特征药物中毒的特征 剂量：药物在常用剂量下，一般很少剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。间过长、才会出现毒性效应。代谢：有时是代谢产物有毒性。用药者本身：过敏体质、遗传异常者。量反应量反应 量效关系：量效关系：药物的毒

6、性效应与剂量在一定药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。范围内成比例，称为量效关系。量反应：毒性效应的强弱呈连续增减的量毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：心率快慢等。变，称为量反应。S S型曲线：型曲线：对数浓度对数浓度（横横）和毒性效应和毒性效应（纵纵）作图；作图；中段斜率陡中段斜率陡毒性效应剧烈；毒性效应剧烈；中段斜率平坦中段斜率平坦毒性效应缓和；毒性效应缓和；质反应质反应 质反应：质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。死亡与生存、性等表示，称为质反应。死亡与生存、惊厥与不惊厥。惊厥与不惊厥。毒性效应的强弱以阳性率表

7、示；对数剂量或浓度对数剂量或浓度（横横）和和累加累加阳性率阳性率（纵纵）作图；可以看出半数效应浓度作图；可以看出半数效应浓度或剂量或剂量 。半数有效量（半数有效量（median effective dose,median effective dose,EDED5050）：能引起能引起50%50%的动物或实验标本产生的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。反应的浓度或剂量。半数致死量（半数致死量（median effective dose,median effective dose,LDLD50 50）：能引起能引起50%50%的动物死亡的浓度或剂的动物死亡的浓度或剂量。量。治疗指数：TI=LD5

8、0/ED50ED50（median effective dose）:LD50（median lethal dose）:药物实验动物的药物实验动物的LD50和和 ED50的比值称为治的比值称为治疗指数（疗指数（therapeutic index,TI），），用以表用以表示药物的安全性。示药物的安全性。有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以以TITI评价药物的安全性并不可靠。评价药物的安全性并不可靠。安全范围安全范围（margin of safety）：ED99LD1（或或ED95LD5）之间的距离。之间的距离。值越大越安全。安全范围安全范围药物毒性作用类别

9、药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应 （adverse reaction）adverse reaction）：凡是凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为有害反应统称为药物不良反应药物不良反应。包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；畸性、致突变性；毒性作用毒性作用:是药物不良反应的一部分，往往是药物固是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的

10、危害性反应。的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但不一定是在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。可以避免的。变态反应和特异质反应也归属于药物毒性变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。作用。药源性疾病药源性疾病:drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复，成少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。为药源性疾病。如：庆大霉素引起的神经性耳聋，如：庆大霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。肼屈嗪引起的红斑狼疮。药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特

11、特异异质质反反应应毒性作用毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性药源性疾病药源性疾病药物不良反应药物不良反应 （ADRADR）：（adverse drug reactions,adverse drug reactions,简称简称ADRADR）；凡凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为的有害反应统称为药物不良反应药物不良反应 。不良反应不良反应/副作用副作用/毒性反应毒性反应/毒性作用毒性作用 一种药物常有多种作用，一种药物常有多种作用，在正常剂量情况在正常剂量情况下下出现与用药目的无关的反应称为副作用出现与用药目的无关的反应称

12、为副作用（side effectside effect）。一般说来，副作用比较轻）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。挛时，心悸、口干成为副作用。副作用副作用毒性反应毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物在剂量

13、过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。蓄积过多时才出现的反应。药物引致的药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。身不愈。毒性毒性作用：作用：包括包括毒性反应毒性反应和其他几种反和其他几种反应。应。在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。现的反应。利福平例：利福平 一般是可以预知的，是应该避免的。一般是可以预知的，是应该避免的。（一）毒性反应（一）毒性反应（to

14、xic reaction）从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：包括以下几种：毒性作用毒性作用 急性毒性损害：循环、呼吸及神经急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：新药临床前评价的作用：急性毒性试验：治疗指数、急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害；对机体的可能损害；慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。损害可逆性。治疗指数小的几类药物：洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（抗高血压药（受体阻断剂）受体阻断剂）（二）变态反应（二）变态反应（allergic reaction）机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化物作为半抗原与机体蛋白结合