药物化学第五章-抗肿瘤药_精品文档PPT课件下载推荐.ppt

1、增增殖殖迅迅速速，能能侵侵入入周周围围组组织织，潜潜在在的危险性大。的危险性大。抗肿瘤药的应用抗肿瘤药的应用o始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤o现在化学治疗已经有很大进展现在化学治疗已经有很大进展o应用趋势：应用趋势：单一治疗单一治疗综合治疗综合治疗 单一药物单一药物联合用药联合用药 保守治疗保守治疗根治治疗根治治疗抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类根据作用机制根据作用机制o直接作用于直接作用于DNA DNA 生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂o干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 抗代谢药物o作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的

2、合成作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 某些天然活性成分o针对肿瘤发生机制和特征的针对肿瘤发生机制和特征的新型分子靶向抗肿瘤新型分子靶向抗肿瘤药物药物DNA分子结构和特点分子结构和特点1.DNA分子的结构层次：分子的结构层次：基本组成元素：C、H、O、N、P基本组成成分：磷酸、戊糖基本组成成分：磷酸、戊糖（五碳五碳糖糖）、含氮碱基、含氮碱基基本组成单位：基本组成单位：脱氧脱氧核苷酸核苷酸分子结构：脱氧核苷酸聚合脱水形成多核苷酸链分子结构：脱氧核苷酸聚合脱水形成多核苷酸链 n n 脱氧核苷酸脱氧核苷酸 DNA+n HDNA+n H2 2O O组成组成DNA的的两条链两条链按按反向平行反向平行方

3、式盘旋成方式盘旋成双螺旋双螺旋结构。结构。磷酸磷酸和和脱氧核糖脱氧核糖交替排交替排列位于链的外侧，构成列位于链的外侧，构成基本骨架基本骨架。两条链上碱基通过两条链上碱基通过氢氢键键相连成碱基对，相连成碱基对，碱碱基互补配对基互补配对原则：原则：A TG C3.DNA分子的立体结构分子的立体结构A TG C碱基互补配对原则碱基互补配对原则第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 BioalkylatingBioalkylating Agents Agents生物烷化剂的定义生物烷化剂的定义o在体内能形成在体内能形成缺电子活泼中间体缺电子活泼中间体或其他具有活泼或其他具有活泼的的亲电性基团亲电性基团的化

4、合物，的化合物，o进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，发生共价结合发生共价结合 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 如DNA、RNA或某些重要的酶类o使其丧失活性或者使使其丧失活性或者使DNADNA分子发生断裂。分子发生断裂。毒副反应o属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞o产生严重的副反应产生严重的副反应 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等o易产生耐药性而失去治疗作用易产生耐药性而失去治疗作用烷化剂分类-按化学结构 o氮芥类o乙撑亚胺类o亚硝基脲类o磺酸酯类o金属铂配合物塞塞替替派

5、派白消安白消安卡莫司汀卡莫司汀盐酸氮芥盐酸氮芥顺铂顺铂（一一）氮芥类氮芥类o芥子气芥子气-化学武器化学武器n第一次世界大战期间作为毒气 -烷化剂毒剂n发现芥子气对淋巴癌有治疗作用n毒性太大，不可能作为药用o氮芥氮芥 n强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。n化学名：盐酸氮芥N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐1.氮芥类药物结构特点和分类氮芥类药物结构特点和分类uR可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等u影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。v烷基化部分烷基化部分:双双-氯氯乙氨基乙氨基抗肿瘤活性的功能基根据

6、载体结构的不同：根据载体结构的不同：分为分为脂肪氮芥、芳香氮芥、脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥v载体部分：载体部分：2.烷化剂的作用过程烷化剂的作用过程-脂肪氮芥脂肪氮芥o机理：脂肪氮芥的机理：脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，氮原子碱性比较强，游离状态和生理游离状态和生理pH7.4pH7.4时，时，-氯原子离去生成氯原子离去生成乙撑亚胺乙撑亚胺离子，成为亲电离子，成为亲电性的强烷化剂，与性的强烷化剂，与DNADNA的亲核中心起烷化作用。的亲核中心起烷化作用。o双分子亲核取代反应（双分子亲核取代反应（S SN N2 2）：反应速率取决于烷化剂）：反应

7、速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度和亲核中心的浓度o强烷化剂：对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱广，选强烷化剂：对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。择性差，毒性也较大。慢慢快快快快慢慢3.3.脂肪氮芥的脂肪氮芥的稳定性稳定性o氮芥在氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解而以上的水溶液中不稳定，将水解而失活失活o水溶液水溶液pH为为35时，上述反应难以发生时，上述反应难以发生o水溶液注射剂的水溶液注射剂的pH必须保持在必须保持在3.05.04.缺点及结构改造缺点及结构改造（1）缺点）缺点o只对淋巴瘤有效只对淋巴瘤有效n对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 o不能口服不能口服o

8、选择性差选择性差n毒性大（特别是对造血器官）（2）结构改造）结构改造o氮芥为先导化合物氮芥为先导化合物 o降低其毒性的作用降低其毒性的作用n减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性o 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 盐酸氧氮芥盐酸氧氮芥苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥美法仑美法仑v芳环与氮原子产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，从而失去芳环与氮原子产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，从而失去氯原子形成氯原子形成碳正离子中间体碳正离子中间体，与，与DNADNA的亲核中心起烷化作用的亲核中心起烷化作用v单分子亲核取代反应（单分子亲核取代反应（S SN N1 1）：反应速率取决于烷化剂的

9、浓度）：反应速率取决于烷化剂的浓度v抗肿瘤活性降低，毒性降低抗肿瘤活性降低，毒性降低 慢慢快快烷化剂的作用过程烷化剂的作用过程-芳香氮芥芳香氮芥代表性药物-氨基酸氮芥o设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性，提高药物疗效，从而降低毒副作用。溶肉瘤素溶肉瘤素（美法仑美法仑）注射给药注射给药对卵巢癌、乳腺癌、对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好淋巴肉瘤等疗效较好甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素（氮甲氮甲）口服给药，口服给药，对精原细胞瘤有显著疗对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低效，选择性高，毒性低环磷酰胺-增加选择性的前药

10、o在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织o研究设想：n含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用n吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低，降低了氮原子的亲核性，使氯乙基的烷基化能力降低，使毒性减小n在体外对肿瘤细胞无效，体内有效环磷酰胺-化学名和结构o化学名：化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯 一水合物o结构特点：结构特点：n在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 n含一个结晶水：失去结晶水即液化环磷酰胺-稳定性o在pH 4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解，失去生物烷化作用环磷酰胺-实际的代谢途径正常组织

11、正常组织酶肝脏肝脏 酶酶正常组织正常组织磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥丙烯醛丙烯醛去甲氮芥去甲氮芥较强的烷化剂较强的烷化剂Pro-prodrug无活性物质无活性物质醛磷酰胺醛磷酰胺4 4互变异构消除反应水解环磷酰胺环磷酰胺-作用机理作用机理具有选择性？o在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物o肿肿瘤瘤组组织织因因缺缺乏乏正正常常组组织织所所具具有有的的酶酶，不不能能进进行行上述转化上述转化o经非酶促反应生成经非酶促反应生成:丙烯醛丙烯醛+磷酰氮芥磷酰氮芥 具有较强的烷基化能力具有较强的烷基化能力 水解磷酰氮芥磷酰氮芥环磷酰胺的合成本品的无水物为油状物，在丙酮中和

12、水反应生成水合物而结晶析出o环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效卵巢癌、鼻咽癌也有效o毒性比氮芥小毒性比氮芥小o特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。有关。环磷酰胺环磷酰胺n注射液注射液异环磷酰胺异环磷酰胺，前药，主要用于，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等n神经毒性神经毒性（二）乙撑亚胺类-塞替派o塞替派

13、含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。o进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（PO）而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。o在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用（三）亚硝基脲类 卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀均具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。OHOH-作用机制作用机制形成

14、形成DNA链间交联产物链间交联产物（四）磺酸酯类o白消安 属于非氮芥类烷化剂o甲磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂，生成碳正离子o双功能烷化剂：碳正离子可与DNA中的鸟嘌呤核苷酸7-N烷基化而产生分子内交联，也可以和氨基酸及蛋白质中的SH反应，从分子中除去S原子。o主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯（五）金属铂配合物顺铂o化学名：（Z）-二氨二氯铂二氨二氯铂 o结构与性质：结构与性质：n顺式顺式（Z）异构体有效，反式异构体无效。异构体有效，反式异构体无效。n加热至加热至170时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化，至，至270熔融熔融,分解成金属铂，室温稳定。分解成金属铂，室温稳定。n微溶于水，水溶液不稳定。微溶于水，水溶液不稳定。PtPt170 170 270 270 o水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成一水合水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成一水合物、二水合物，进一步水解为无抗肿瘤活性且有剧毒的物、二水合物，进一步水解为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物低聚物-1与低聚物与低聚物-2。o低聚物在低聚物在0.9%氯化钠溶液