药物化学-抗生素_精品文档PPT资料.ppt

1、由生物体产生或人工合成、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度低浓度 有机物质有机物质 对他种生物体有抑制作用对他种生物体有抑制作用Antibiotics43、作用、作用抗抗 菌：真菌、细菌菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素刺激植物生长：赤霉素概述概述54、作用机制、作用机制抑制细菌抑制细菌细胞壁细胞壁干扰核酸干扰核酸的复

2、制的复制作用细菌作用细菌细胞膜细胞膜干扰蛋白质干扰蛋白质合成合成氨基糖苷类氨基糖苷类/四环素类四环素类利福霉素利福霉素/博来霉素博来霉素-内酰胺类内酰胺类多烯类、多粘菌素多烯类、多粘菌素概述概述65、分类、分类按抗生素的化学结构按抗生素的化学结构概述概述u-内酰胺类内酰胺类u 四环素类四环素类u氨基糖甙类氨基糖甙类u大环内酯类大环内酯类u其它类其它类7第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-Lactam Antibiotics）8发现发现第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而由青霉菌的培养液中分离而得得 青霉素青霉素的发现始于一个的发现始于一个现象的意外

3、观察，而我现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是唯一的功劳仅是没有没有忽视观察忽视观察。A.FlemingA.Fleming-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-Lactam Antibiotics）9-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-Lactam Antibiotics）结构确认结构确认英国女科学家英国女科学家 霍吉肯霍吉肯（Dorothy Hodgkin Dorothy Hodgkin）用）用X-X-射线方法确证青霉素等射线方法确证青霉素等的分子结构获得的分子结构获得19641964年诺年诺贝尔化学奖贝尔化学奖其发现为通过修饰天然产其发现为通过修饰天然产物和全合成改进的抗生素物和全合成改进的抗生素

4、奠定了基础。奠定了基础。10-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-Lactam Antibiotics）发展发展青霉素开创抗生素药青霉素开创抗生素药物新纪元物新纪元1940s-1960s 1940s-1960s 天然抗天然抗生素开发高潮，许多生素开发高潮，许多至今使用至今使用1960s1960s开始开始 开发更具开发更具优势的半合成抗生素优势的半合成抗生素11 -内酰胺抗生素的结构特征内酰胺抗生素的结构特征 指分子中含有由四个原子组成指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环内酰胺环 发挥生物活性的发挥生物活性的必需基团必需基团 -和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用和细菌作用时，内酰胺环开环与

5、细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 分子张力比较大分子张力比较大 -使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活 12 -内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类经典经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素Cephalosporins 头孢菌素类头孢菌素类Penicillins青霉素类青霉素类非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 13 -内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类经典经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素Cephalosporins 头孢菌素类头孢菌素类Penicillins青霉素类青霉素类非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 14青霉素类青霉素

6、类 PenicillinsPenicillins Benzylpenicillin青霉素青霉素G又名苄青霉素，盘尼西又名苄青霉素，盘尼西林林用发酵的方法进行制备用发酵的方法进行制备临床上常用其钠盐或钾临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）盐（粉针剂）治疗治疗G+G+菌菌感染的首选药感染的首选药物物 天然青霉素天然青霉素Natural Penicillins 15 Natural Penicillins 注射给药之注射给药之前还要做皮前还要做皮试反应？试反应？为什么青霉素为什么青霉素G钾盐必须做成钾盐必须做成粉针剂型？粉针剂型？为什么青霉素为什么青霉素不可口服？不可口服？青霉素类青霉素类 Penici

7、llinsPenicillins 16青霉素青霉素G的结构特征的结构特征氢化噻唑环氢化噻唑环-内酰胺环内酰胺环2位羧基位羧基6-位酰胺侧链位酰胺侧链结构组成结构组成抗菌活性必须基团抗菌活性必须基团17青霉素青霉素G的结构特征的结构特征立体化学立体化学母核由母核由-内酰胺环与内酰胺环与氢化噻唑环并合而成氢化噻唑环并合而成稠合环不共平面稠合环不共平面沿着沿着C-5C-5和和N-1N-1轴折叠轴折叠 母核三个手性中心母核三个手性中心 2S2S、5R5R、6R6R活性必须活性必须RRS18青霉素青霉素G的结构特征的结构特征结构特点结构特点 母核母核-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成内酰胺环和五元的氢

8、化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大二个环的张力都比较大 环中羰基和氮的孤对电子环中羰基和氮的孤对电子不能共轭不能共轭易受亲核或亲电试剂进攻，使易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂内酰胺环破裂 191 1 对强酸不稳定，发生裂解对强酸不稳定，发生裂解2 2 对稀酸不稳定，发生重排对稀酸不稳定，发生重排3 3 碱性或酶，水解碱性或酶，水解4 4 生产、贮存、使用过程，开环聚合生产、贮存、使用过程，开环聚合青霉素青霉素G的化学性质的化学性质青霉素分子结构不稳定青霉素分子结构不稳定20对对强强酸不稳定，发生裂解酸不稳定，发生裂解青霉素青霉素G的化学性质的化学性质21对对稀稀酸不稳定，发生重排酸

9、不稳定，发生重排青霉素青霉素G的化学性质的化学性质22对对强强酸不稳定，发生重排酸不稳定，发生重排青霉素青霉素G的化学性质的化学性质u胃胃酸酸导导致致-内内酰酰胺胺环开环和侧链水解环开环和侧链水解u失去活性失去活性u所以不能经口服给药所以不能经口服给药 对对稀稀酸不稳定，发生重排酸不稳定，发生重排23对对碱碱不稳定，水解不稳定，水解青霉素青霉素G的化学性质的化学性质u在碱性条件下，碱性基团向在碱性条件下，碱性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生

10、成青霉胺和青霉醛。汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。u所所以以青青霉霉素素G G钾钾盐盐必须做成粉针剂型必须做成粉针剂型24对对-内酰胺酶内酰胺酶不稳定，水解不稳定，水解青霉素青霉素G的化学性质的化学性质u在在-内内酰酰胺胺酶酶的的作作用用下下，酶酶中中亲亲核核性性基基团团向向-内内酰酰胺胺环环进攻，生成青霉酸。进攻，生成青霉酸。u所以易产生耐药性所以易产生耐药性25生产、贮存、使用过程，生产、贮存、使用过程，开环聚合开环聚合青霉噻唑聚合物青霉噻唑聚合物青霉素青霉素G的化学性质的化学性质引入引入杂质青霉噻唑等高聚物杂质青霉噻唑等高聚物内源性过敏原内源性过敏原聚合程度越高，聚合程度越高，

11、过敏反应过敏反应越强越强严重时会导致死亡严重时会导致死亡 u在在临临床床应应用用中中需需严严格格按按要要求求进进行行皮皮试后再使用试后再使用 26优点优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用 缺点：缺点：对对酸碱酸碱不稳定不稳定 耐药性耐药性过敏反应过敏反应：杂质：杂质抗菌谱抗菌谱比较狭比较狭窄窄 对对G+效果比对效果比对G-的效果好的效果好如何解决？如何解决？青霉素青霉素G小结小结27 Semi-synthetic Antibiotics不耐酸不耐酸 耐酸耐酸的青霉素的青霉素 不耐酶不耐酶 耐酶耐酶的青霉素的青霉素 窄窄 谱谱 广谱广谱的青霉素的青

12、霉素 如何改善青霉素，获得如何改善青霉素，获得 、的半合成的半合成青霉素青霉素？耐酸耐酸耐耐酶酶广谱广谱282、Semi-synthetic Antibiotics耐酸的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素广谱的半合成青霉素 29耐酸青霉素：耐酸青霉素：6 6位酰胺侧链位酰胺侧链位碳原子有位碳原子有吸电性取代基吸电性取代基 引入电负性的引入电负性的引入电负性的引入电负性的OO，诱导效应，阻碍羰基电子向，诱导效应，阻碍羰基电子向，诱导效应，阻碍羰基电子向，诱导效应，阻碍羰基电子向-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，内酰胺环转移增加对酸的稳定性，内酰

13、胺环转移增加对酸的稳定性，内酰胺环转移增加对酸的稳定性，Design principle of acid-resistant Penicillins青霉素青霉素青霉素青霉素V V可口服可口服可口服可口服 30Design principle of enzyme-resistant Penicillinsu青霉素产生青霉素产生耐药性的原因之一耐药性的原因之一是细菌产生的是细菌产生的-内酰胺酶内酰胺酶使青霉素发生分解而失效使青霉素发生分解而失效。u通过通过改变改变6 6位侧链，引入立体障碍大的基团位侧链，引入立体障碍大的基团，u可以阻止青霉素和可以阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用，内酰胺酶的活

14、性中心作用，u同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性酶活性中心作用的适应性u保护了分子中的保护了分子中的-内酰胺环。内酰胺环。31耐酶耐酶：侧链引入空间位阻较大基团侧链引入空间位阻较大基团 甲氧西林：甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与有较大空间位阻，阻碍化合物与酶活性中心结合酶活性中心结合 萘夫西林：萘夫西林：Design principle of enzyme-resistant Penicillins32Design p

15、rinciple of broad-spectrum Penicillins青霉素青霉素 N 对对G+菌的作用低于菌的作用低于青霉素青霉素G，但却对，但却对G-菌却显示较强的抑菌却显示较强的抑制作用。制作用。分析原因是由于分析原因是由于其侧链为亲水性其侧链为亲水性。广谱：侧链引入侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团等亲水性基团33u氨苄西林氨苄西林为第一个广谱青霉素，对为第一个广谱青霉素，对G+菌、菌、G-菌都有较强菌都有较强抑制作用。抑制作用。u口服吸收差，羧基酯化，制成前药，改善吸收效果口服吸收差，羧基酯化，制成前药，改善吸收效果Ampicillin氨苄西林氨苄西林 匹氨西林匹氨西林PivampicillinDesign principle of broad-spectrum Penicillins广谱：侧链引入侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团等亲水性基团34Amoxicillin 阿莫西林阿莫西林u对酸稳定，口服吸收好。对酸稳定，口服吸收好。u其其的抗菌谱和的抗菌谱和氨苄西林氨苄西林相同，临床上主要用于相同，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。（羟氨苄西林）（羟氨苄西林）Design principle of