药物化学--β-内酰胺类抗生素_精品文档PPT格式课件下载.ppt

1、学生具备胜任医药相关行学生具备胜任医药相关行业各岗位所必需的基本技能，养成良好职业素质。业各岗位所必需的基本技能，养成良好职业素质。学习要求2难点难点重点重点典型药物的化学结构典型药物的化学结构典型药物的化学结构典型药物的化学结构或结构特点或结构特点或结构特点或结构特点难点难点重点重点典型药物的化学结构典型药物的化学结构典型药物的化学结构典型药物的化学结构重点与难点典型药物的理化性质典型药物的理化性质典型药物的理化性质典型药物的理化性质及临床用途及临床用途及临床用途及临床用途构效关系构效关系构效关系构效关系3一、概述一、概述-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类抗抗抗抗生生生生素素素素是是是是目目

2、目目前前前前临临临临床床床床上上上上治治治治疗疗疗疗感感感感染染染染性性性性疾疾疾疾病病病病的的的的重重重重要要要要药药药药物物物物。该该该该类类类类药药药药物物物物包包包包括括括括青青青青霉霉霉霉素素素素类类类类、头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素类类类类、青青青青霉霉霉霉烯烯烯烯类类类类、单单单单环环环环内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类和和和和-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂，它它它它们们们们的的的的共共共共同同同同特特特特点点点点是是是是具具具具有有有有抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性部部部部分分分分-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺环环环环。6-6-6-6-氨氨氨氨基基

3、基基青青青青霉霉霉霉烷烷烷烷酸酸酸酸为为为为青青青青霉霉霉霉素素素素的的的的基基基基本本本本结结结结构构构构，其其其其中中中中有有有有3 3 3 3个个个个手手手手性性性性碳碳碳碳原原原原子子子子，绝绝绝绝对对对对构构构构型型型型为为为为2S2S2S2S、5R5R5R5R、6R6R6R6R的的的的异异异异构构构构体体体体。7-7-7-7-氨氨氨氨基基基基头头头头孢孢孢孢烷烷烷烷酸酸酸酸为为为为头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素类类类类的的的的基基基基本本本本母母母母核核核核，绝绝绝绝对对对对构构构构型型型型为为为为6R6R6R6R、7R7R7R7R异异异异构体。构体。-内酰内酰胺类抗胺类抗生素生

4、素4抗生素的战争：从青霉素到抗生素的战争：从青霉素到-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素56789101112131415161718192021二、青霉素类二、青霉素类 天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共有有有有7 7种成分，以青霉素种成分，以青霉素种成分，以青霉素种成分，以青霉素GG和和和和V V的临床应用价值最高。的临床应用价值最高。青霉素青霉素青霉素青霉素V V V V比比比比G G G G稳定，口服有效。稳定，口服有效。2223不耐酸不耐酸口服无效口服无效口服药口服

5、药口服药口服药不耐酶不耐酶易产生耐药性易产生耐药性耐酶青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素抗菌谱窄抗菌谱窄应用范围窄应用范围窄广谱青霉素广谱青霉素广谱青霉素广谱青霉素（一）天然青霉素类的共同特性（一）天然青霉素类的共同特性24青霉素钠青霉素钠 化化学学名名为为（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二二甲甲基基-6-6-（2-2-苯苯乙乙酰酰氨氨基基）-7-7-氧氧代代-4-4-硫硫杂杂-1-1-氮氮杂杂双双环环3.2.03.2.0庚庚烷烷-2-2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G G钠。钠。典典型型药药物物123456725v本品为白色

6、结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有本品为白色结晶性粉末；有引湿性。引湿性。v本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。温放置易失效。v本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。液体石蜡中不溶。v青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量的盐酸中溶解。的盐酸中溶解。性性 质质26 青霉素类的母核是由青霉素类的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑内

7、酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此-内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭，易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致轭，易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致-内酰内酰胺环破裂。（与碱性条件下分解一致）胺环破裂。（与碱性条件下分解一致）不耐酶不耐酶不能与碱性药物配伍不能与碱性药物配伍27v在在稀酸溶液中（稀酸溶液中（pH4.0）pH4.0）及室温条件下，侧链羰基及室温条件下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻-内酰内酰胺环胺环，经电子转

8、移重排生成青霉烯酸。经电子转移重排生成青霉烯酸。不不耐酸耐酸-+-28v在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻孤对电子作为亲核试剂，进攻-内酰胺环内酰胺环，经电经电子转移重排生成青霉烯酸。子转移重排生成青霉烯酸。不可口服不可口服不可与酸性药物配伍不可与酸性药物配伍29v主要用于革兰阳性菌引起的全身或主要用于革兰阳性菌引起的全身或局部严重感染，应盛于严封或者熔局部严重感染，应盛于严封或者熔封的灭菌干燥容器内，并置于阴凉封的灭菌干燥容器内，并置于阴凉处保存。现用现配。处保存。30知识链接知识链接青霉素过敏反应机制青霉素过敏

9、反应机制 过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原源于源于-内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及敏反应越强。生产过程中

10、的成盐、干燥、温度及pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径之一。之一。3132（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素在在位引入吸电子基团位引入吸电子基团 阻碍了青霉素在酸性条阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。增加了对酸的稳定性。在在侧链酰胺上连有较侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基大空间位阻的取代基使酶作用的适应性降低从而使酶作用的适应性降低从而增加了增加了-内酰胺环的稳定内酰胺环的稳定内酰胺环的稳定内酰胺环的稳定性。

11、性。在在侧链侧链位位引入极性基团如：引入极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等氨基、羧基、磺酸基等扩大了抗菌谱。扩大了抗菌谱。耐酸青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素广谱青霉素33（三）典型药物（三）典型药物苯唑西林钠苯唑西林钠 Oxacillin Sodium化学名为（化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基二甲基-6-（5-甲基甲基-3-苯基苯基-4-异异恶恶唑甲酰氨基）唑甲酰氨基）-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。甲酸钠盐一水合物。【结构特点结构特点】根据电子等排原理以根据电子等排原理以异异 唑环取代侧链苯唑环取代侧链苯环

12、，同时在环，同时在C-3和和C-5分别以苯基和甲基取分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作电子和空间位阻的作用。用。H2O3435性性 质质本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。本品为白色粉末或结晶性粉末；本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（于醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml10mg/ml）比旋度）比旋度为为+195+214。苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min30min后，后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在重排成苯唑青霉烯酸，

13、依照分光光度法在399nm399nm波波长处有最大吸收。长处有最大吸收。本品在临床上主要用于治疗耐青霉素本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G G的金黄色葡的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。36阿莫西林 Amoxicillin化化学学名名为为（2（2S S,5,5R R,6,6R R）-3）-3，3-3-二二甲甲基基-6-（-6-（R R）-（-）-2-）-（-）-2-氨氨基基-2-（4-2-（4-羟羟基基苯苯基基）乙乙酰酰氧氧基基-7-7-氧氧代代-4-4-硫硫杂杂-1-1-氮氮杂杂双双环环3.2.03.2.0庚庚烷烷-2-2-甲甲酸酸三三水水合合物物，又又名名为

14、为羟羟氨氨苄苄青霉素。青霉素。3738性性 质质 本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。本品为白色或类白色结晶性粉末；本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中 （1mg/ml1mg/ml）比旋度为）比旋度为+290+310。具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基；碱性功能基：氨基）碱性功能基：氨基）多聚合反应（多聚合反应（-氨基的强亲核性氨基的强亲核性）39三、头孢菌素类三、头孢菌素类 头头孢孢菌菌素素类类主主要要是是指指半半合合成成的的广广谱谱抗抗生生素素，是是由由天天然然的的头头孢孢菌菌素素C C经经结结构构改改造造而而得得。头头孢孢菌菌素素C C的

15、的母母核核为为四四元元的的-内内酰酰胺胺环环和和六六元元的的氢氢化化噻噻嗪嗪环环的的稠稠合合体系，侧链为亲水性的体系，侧链为亲水性的D-D-氨基己二单酰氨基。氨基己二单酰氨基。（一）概述一）概述40知识链接知识链接头孢菌素的结构改造头孢菌素的结构改造II能影响对能影响对-内酰胺内酰胺酶的稳定性酶的稳定性 IV能影响抗生素效力和药能影响抗生素效力和药物动力学的性质物动力学的性质 I是抗是抗菌谱菌谱的决的决定性定性基团基团III对抗菌效力有影响对抗菌效力有影响41（二）典型药物（二）典型药物头孢氨苄头孢氨苄 Cefalexin化化学学名名为为（6 6R R，7 7R R）-3-3-甲甲基基-7-7-（R R）-2-2-氨氨基基-2-2-苯苯乙乙酰酰氨氨基基-8-8-氧氧代代-5-5-硫硫杂杂-1-1-氮氮杂杂双双环环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲甲酸酸一一水水合合物物，又又名名先先锋锋霉霉素素IVIV、头头孢孢力力新新、苯甘孢霉素。苯甘孢霉素。H2O4243性性 质质 本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在本品为白色或微黄色结晶性粉末；本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。