胰岛素教材06-06-26PPT资料.ppt

1、病例数：1548目标血糖：目标血糖：80110 mg/dl结果：结果：住院死亡率住院死亡率下降下降34%急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭下降下降 41%输血量输血量下降下降 50%第第 四四 军军 医医 大大 学学Van den Berghe（2006）范围：内科范围：内科ICU病例数：1200 结果：1、强强化化治治疗疗组组与与常常规规治治疗疗组组对对医医院院内内的的病病死死率率并并 无差异无差异 2、在在 预预 防防 ARF，减减 少少 MV时时 间间，缩缩 短短 ICU滞滞 留留 和和 住院时间住院时间有显著差异有显著差异结结论论：内内科科ICU中中，强强化化胰胰岛岛素素治治疗疗显显著著降降

2、低低危危重重病病人的发病率人的发病率，而不是病死率而不是病死率第第 四四 军军 医医 大大 学学Krinsley J（stanford US,2003）范围：范围：SICU时间：时间：2003-4 2004-1病例数：800目的：评估强化胰岛素治疗方案的效果目的：评估强化胰岛素治疗方案的效果设计：强化组设计：强化组:BG140mg/dl 常规组：常规组：BG200mg/dl第第 四四 军军 医医 大大 学学Krinsley J（stanford US,2003）结果：ARF下降下降 75%PRB输注减少输注减少18.7%住院死亡率住院死亡率下降下降29.3%ICU时间时间缩短缩短 10.8%第

3、第 四四 军军 医医 大大 学学Furnary（Portland）病例数病例数：2,933病种：病种：CABG目目的的：评评估估死死亡亡率率与与术术后后3天天的的平平均均血血糖糖控制相关性控制相关性结果：第第 四四 军军 医医 大大 学学Furnary（Portland）持续胰岛素输注减少糖尿病患者持续胰岛素输注减少糖尿病患者心脏外科手术伤口感染率心脏外科手术伤口感染率治疗分组治疗分组强化胰岛素强化胰岛素输注输注方案方案（n=1499）皮下皮下注射胰岛素输注方案注射胰岛素输注方案（n=1499）Insulin dose平均血糖平均血糖mg/dl（mmol/L）目标值目标值：150200mg/d

4、l（8.311.1）85%患者达标患者达标平均血糖平均血糖1991.4术后第一天血糖术后第一天血糖1760.8术后第一天血糖术后第一天血糖1811.2术后第一天血糖术后第一天血糖1791.5 47%患者达标患者达标平均血糖平均血糖2411.9术后第一天血糖术后第一天血糖2061.2术后第一天血糖术后第一天血糖1951.3术后第一天血糖术后第一天血糖1881.4 改变治疗的周期改变治疗的周期 最佳改善时间最佳改善时间 3天血糖控制满意天血糖控制满意 手术伤口感染率手术伤口感染率 0.8（减少减少2.5 倍倍）（）（12/1499）1.9%（19/968）第第 四四 军军 医医 大大 学学Furn

5、ary（Portland）降降低低术术后后胸胸骨骨后后深深部部感感染染（DSWIS）的的风风险险66，从从而而每每年年拯拯救救了了372个个进进行行心心脏脏手手术术的的糖糖尿尿病人病人降低降低死亡率死亡率57危重病人中危重病人中新发新发ARF下降下降75%CICU内的非糖尿病人的内的非糖尿病人的院内感染院内感染大幅下降大幅下降第第 四四 军军 医医 大大 学学SHG增加增加MI病人的死亡风险病人的死亡风险MEDLINE（19661998,10）和和SCI（19801999）,13,000篇篇文文献献，涵涵盖盖15个研究个研究提提示示MI并并发发应应激激性性高高血血糖糖时时（住住院院24h内内）

6、发发生生死死亡亡或或充充血血性性心心力力衰衰竭竭的的危危险险性明显增加性明显增加胰岛素治疗具有较好疗效胰岛素治疗具有较好疗效第第 四四 军军 医医 大大 学学机制探讨机制探讨 Genetic determinats of individual susceptibilityhyperglycemiaRepeated acuteChanges in cellularmetabolismCumulative long-termChanges in stablemacromoleculesIndependent Accelerating factors（e.g.hypertension,hyperli

7、poidemia Diabetic tissuedamageFIG.1.General features of hyperglycemia-induced tissue damage.FIG.2.Hyperglycemia increases flux through the polyol pathway.From Brownlee M:Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications.Nature 414:813820,2001.图图2：简简要要显显示示的的多多元元醇醇通通路路主主要要关关注注醛醛糖糖还还原原酶

8、酶。正正常常来来说说，醛醛糖糖还还原原酶酶具具有有减减少少细细胞胞内内毒毒性性醛醛而而使使得得对对酒酒精精不不反反应应，但但是是当当细细胞胞内内糖糖浓浓度度过过高高时时，因因将将葡葡萄萄糖糖转转变变为为山山梨梨醇醇以以致致醛醛糖糖还还原原酶酶也也减减少少，山山梨梨醇醇被被氧氧化化为为果果糖糖。在在将将细细胞胞内内高高糖糖转转变变为为山山梨梨醇醇的的过过程程中中，醛醛糖糖还还原原酶酶消消耗耗NADPH辅辅助助因因子子。但但是是，如如图图2所所示示，NADPH同同时时也也是是一一种种重重要要细细胞胞内内抗抗氧氧化化剂剂（还还原原型型谷谷胱胱甘甘肽肽再再生生的的辅辅助助因因子子。通通过过减减少少还还

9、原原型型谷谷胱胱甘甘肽肽的的量量，多多元元醇醇通通路路增增加加了了对对细细胞内氧化应激的易感性。胞内氧化应激的易感性。FIG.3.Increased production of AGE precursors and its pathologic consequences.Brownlee M:813820,2001.glycation糖化糖化Cell Adhesion MoleculesMesangial肾小球系膜的肾小球系膜的macrophage巨噬细胞巨噬细胞cytokine细胞因子细胞因子transcription 转录转录transducer 换能器换能器,传感器传感器图图表表所所显显

10、示示，这这些些通通过过3个个机机制制损损伤伤细细胞胞，第第一一个个机机制制（内内皮皮细细胞胞最最外外层层所所示示）是是包包括括细细胞胞内内蛋蛋白白质质的的变变性性，最最重重要要的的是是包包括括调调节节基基因因转转录录的的蛋蛋白白质质（8，9和和M.B.未未发发表表的的观观察察）。第第二二个个机机制制（左左侧侧所所示示）是是这这些些AGE前前体体可可以以弥弥散散到到细细胞胞外外和和使使周周围围的的细细胞胞外外基基质质分分子子变变性性（10），这这样样就就可可以以改改变变基基质质和和细细胞胞间间的的信信号号，引引发发细细胞胞功功能能障障碍碍（11）。第第三三个个机机制制（图图3右右侧侧所所示示）是

11、是这这些些AGE前前体体弥弥散散到到细细胞胞外外并并且且使使血血中中的的循循环环蛋蛋白白质质变变性性，如如白白蛋蛋白白。这这些些变变性性的的循循环环蛋蛋白白质质可可与与AGE受受体体结结合合并并激激活活这这些些AGE受受体体，因因此此引引发发炎炎症症细细胞胞因因子和生长因子的产生子和生长因子的产生，继而引起血管病变（，继而引起血管病变（1221）HyperglycemiaDAGPKC（and-isoforms）eNOSBlood-flowabnormalitiesET-1VEGFVascularPermeabilityAngiogenesisTGF-CollagenFibronectinCap

12、illaryocclusionPAI-1FibrinolysisVascularocclusionNF-BPro-inflammatorygene expressionNAD（P）H oxidasesMultipleeffectsROSFIG.4.Consequences of hyperglycemia-induced activation of PKC.这这个个途途径径中中（图图4简简要要所所示示），细细胞胞内内高高血血糖糖增增加加二二酰酰基基甘甘油油分分子子的的合合成成，其其为为激激活活蛋蛋白白激激酶酶C、-、-、和和-经经典典亚亚型型的的重重要要辅辅助助因因子子（2326）。当当细细胞

13、胞内内高高血血糖糖激激活活PKC时时，其其对对基基因因表表达达会会起起到到多多种种作作用用，如如图图4所所示示。在在每每个个病病例例中中，对对正正常常功功能能有有益益的的物物质质减减少少，有有害害物物质质增增多多。例例如如，从从图图4左左侧侧开开始始，产产生生的的内内皮皮NO合合酶酶（eNOS）的的血血管管舒舒张张剂剂减减少少，然然而而血血管管收收缩缩内内皮皮素素1增增加加，化化生生长长因因子子和和纤纤溶溶酶酶源源活活化化因因子子抑抑制制剂剂1也也增增加加。在在表表的的底底部部，黑黑格格子子的的竖竖行行显显示示因因白格子内的异常而导致出现的病理效应白格子内的异常而导致出现的病理效应 FIG.5.Hyperglycemia increases flux through the hexosamine pathway.From Brownlee M:813820,2001.glycolytic 糖酵解的gln=glutamine谷氨酰胺glu谷氨酸Glucosamine氨基葡萄糖第第