肿瘤血管生成的研究进展PPT文档格式.ppt

1、血管生成（angiogenesis）在这个网络基础上形成新的小血管或毛细血管，完成胎儿的循环系统的发育肿瘤血管生成理论的背景f女性每个月子宫内膜脱落和修复f此外,血管生成也发生于伤口愈合过程中的修复和重建 肿瘤血管生成理论的背景成人正常的血管生成成人正常的血管生成Without Angiogenesis,Tumor Growth StopsfIn early experiments,Scientists removed a cancerous tumor from a animal;injected some of the cancer cells into a normal organ（th

2、e same strain of anima）l.fplaced the organ in a glass chamber pumped into a nutrient solution the organ to keep it alive for a week or two.ffound the cancer cells grew into tiny tumors but failed to link up to the organs blood vessels.f As a result,tumor growth stopped at a diameter of about 1-2mm.W

3、ithout angiogenesis,tumor growth stopped 肿瘤血管生成理论的背景肿瘤血管生成理论的背景肿瘤血管生成理论的背景肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成理论的背景f肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。血管生成是肿瘤生长转移中基本的因素血管生成是肿瘤生长转移中基本的因素肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤血管生成研究现状

4、肿瘤与血管生成的关系肿瘤与血管生成的关系f肿瘤中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素。肿瘤血管承担血液与组织间氧、营养必需物质、代谢产物和能量信息交换的功能。肿瘤血管参与一系列反馈调节。实体瘤大多起始于肿瘤血管生成，间质细胞分泌的细胞因子启动肿瘤新生血管的编码，从早期的异常增生开始，逐步进展为肿瘤，并进一步发生转移。肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管形成的特征肿瘤血管形成的特征 失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10%20%的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。肿瘤血管生成研究现状结构：1）复杂性的扩张、囊状、

5、弯曲血管；2）缺乏支撑细胞（pericyte）3）血管易漏功能：不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的物质对该血管不起作用（乙酰胆碱、血管紧张素、温度）。（2）肿瘤血管不成熟性肿瘤血管生成研究现状正常脉管系统与肿瘤脉管系统正常脉管系统与肿瘤脉管系统肿瘤血管生成研究现状正常脉管系统与肿瘤脉管系统正常脉管系统与肿瘤脉管系统Thurston et al.Science.1999;286:2511.肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成研究现状f血管异常生长血管异常生长 f 肿瘤不同区域的血管有不同的形态，f 反映了肿瘤生长不同时间内微血管变化状态f 与癌细胞生长、增殖不均匀

6、有关。f 新生的CapCap从肿瘤外围长入肿瘤中，并相互吻合形成f 外围血管网，再进一步分支进入肿瘤深部；f 新生的CapCap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，f 肿瘤细胞分裂增殖直接形成肿瘤血管，随肿瘤长大血f 管不断地向外延伸，并与外围CapCap网相连。f 一般认为外周血管丰富时，中央血管少，而中央血管丰富时，外围血管则少。血管丰富区热点肿瘤血管生成研究现状f癌细胞更新速度 内皮细胞f乏氧性坏死f小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管内皮细胞的增殖是50小时更新一代。f瘤内约1040仅为内皮细胞所构成的血管，无相应的营养血流，氧利用率很低。红细胞常出现完全性脱氧f癌细胞增生、癌内缺乏淋巴管

7、网，瘤体间流体静脉压升高、压迫小血管，使瘤内血流量仅为正常的1 10f 瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。f 肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成研究现状肿瘤新生血管形成过程肿瘤新生血管形成过程肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成的方式肿瘤血管生成的方式f出芽式血管生成（sprouting angiogenesis,SA）f套叠式血管生成（intussusceptive angiogenesis，IA）f成血管细胞募集f 血管生成拟态（va

8、sculogenic mimicry，VM）f镶嵌体血管肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成的方式肿瘤血管生成的方式套叠式血管生成：是通过间质柱状结构插入已有血管的内腔，导致原有血管腔的分割和新生血管的形成。出芽式血管生成：是指肿瘤血管起源于已存在的内皮细胞，通过出芽的方式形成新的肿瘤性毛细血管。SA是最早被认识的肿瘤血管形成方式，其主要步骤包括血管内皮细胞的增殖、迁移及管状血管结构的形成。肿瘤血管生成研究现状f镶嵌体血管：肿瘤细胞能够嵌入肿瘤的血管壁，以便活化的自然杀伤细胞穿透并进入肿瘤组织内部。最近，Chang等详细地描述了这种现象，并称之为镶嵌体血管（mosaicbloodvessels，M

9、BV）f血管生成拟态：血管生成拟态（vasculogenicmimicry，VM）的概念是由Maniotis提出。侵袭性葡萄膜黑色素瘤仅在肿瘤的边界存在血管生成，而肿瘤内缺乏衬有内皮细胞的血管，奇怪的是肿瘤并没有出现坏死。肿瘤血管生成的方式肿瘤血管生成的方式肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成中肿瘤血管生成中主要要信号通路主要要信号通路fVEGF-VEGFR信号传导系统fVEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化并通过 激 活 RASRAFMEKERK和P13激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。VEGFRl还可以激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2可促进原有血管基础上的有丝分裂，

10、增加血管通透性，并在诱导血管生成等一系列活动中起首要作用。VEGFR3为是原发或继发恶性肿瘤淋巴内皮细胞的特异性标记物。肿瘤血管生成研究现状肿瘤血管生成中主要要信号通路肿瘤血管生成中主要要信号通路Dll4-Notch信号传导系统Notch信号系统能增强血管稳定性，并通过降低大动脉内皮细胞对局部血管生长因子（如VEGF）的应答增加大动脉内径。在胚胎发育中Dll4一Notch系统的缺失可导致胚胎的死亡。血管内皮细胞的Notchl受体与Dll4配体结合后，发生级联放大反应，抑制细胞活化，防止过多的端细胞形成血管突起。Ang-Tie-2信号传导系统Tie-2是Ang-1的唯一受体，Ang-l结合Tie

11、-2后可引起酪氨酸磷酸化，然后通过一系列信号传导途径增强内皮细胞存活率、细胞间的稳定性以及毛细血管的形成，抑制毛细血管通透性。当环境中VEGF浓度升高时，Ang一2促进新生血管萌芽；当环境中VEGF浓度降低时，Ang一2使血管退化。Ang-2和Tie-1可下调Ang-1介导的Tie-2信号传导，Ang的作用还进一步被VEGF-A和整合素调整。肿瘤血管生成研究现状Positive and negative regulators of angiogenesisPositive regulatorsNegative regulatorsFibroblast growth factorsThrombo

12、spondin-1Placental growth factorAngiostatinVascular endothelial growth factorInterferon alphaTransforming growth factorsProlactin 16-kd fragmentAngiogeninMetallo-proteinase inhibitorsInterleukin-8Platelet factor 4Hepatocyte growth factorGenistein（金雀异黄素）Granulocyte colony-stimulating factorPlacental

13、proliferin-related proteinPlatelet-derived endothelial cell growth factorTransforming growth factor beta?Angiopoietin 1Endostatin肿瘤血管生成研究现状抗血管生成治疗肿瘤的策略抗血管生成治疗肿瘤的策略 抗肿瘤血管生成的治疗策略是对肿瘤血管调控因子及其作用环节进行干预。治疗方法有：（1）抑制血管生成促进因子的表达与释放；（2）促进抑制血管生成因子的表达与释放；（3）诱导血管内皮细胞的凋亡和直接抑制肿瘤血管的生成。抗肿瘤血管生成的策略抗肿瘤血管生成的策略抗血管生成治疗肿瘤的

14、策略f近年来，许多种具有抗血管生成活性的物质被鉴定出来，这些药物如下：f间接肿瘤血管生成抑制剂f直接肿瘤血管生成抑制剂f其他途径肿瘤血管生成抑制剂（沙利度胺COX-2抑制剂）肿瘤血管生成抑制剂肿瘤血管生成抑制剂抗血管生成治疗肿瘤的策略间接肿瘤血管生成抑制剂间接肿瘤血管生成抑制剂f作用于VEGF/VEGFR信号通路的药物f生物大分子抑制剂f小分子抑制剂f贝伐单抗Aflibercept索拉非尼f苏尼替尼凡德他尼抗血管生成治疗肿瘤的策略抗血管生成治疗肿瘤的策略肿瘤血管的灌注在抑制VEGF信号通路之后的改变未治疗的肿瘤未治疗的肿瘤VEGFVEGF高表达高表达抑制抑制VEGFVEGF肿瘤血管消退；肿瘤血管消退；整体灌注可能减少整体灌注可能减少肿瘤血管正常化；肿瘤血管正常化；整体灌注可能增加整体灌注可能增加贝伐单抗贝伐单抗VEGF-AVEGF-AVEGFRVEGF/VEGFR信号通路大分子抑制剂大分子抑制剂罗氏公司研发的贝伐单抗（Avastin）是一种抗VEGF的人源化抗体（IgG1）抗血管生成治疗肿瘤的策略索拉非尼索拉非尼（sorafenib）是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体