第章新药研究及新药临床试验设计ZHOU精品文档PPT推荐.ppt

1、9 9类仿制药。类仿制药。生物制品生物制品1-121-12类新药研究；13-1513-15类类IIIIII期临床。期临床。4（一）临床前研究（一）临床前研究 1.药学研究药学研究2.主要药主要药效学效学3.一般药理学一般药理学4.药动学药动学5.毒理学毒理学（四）申请生产和试生产（四）申请生产和试生产（1类化学药品和类化学药品和1-2类中药）类中药）（三）（三）临床试验临床试验（、生、生物等效性）物等效性）（二）申请临床研究（二）申请临床研究 省药监局省药监局-SFDA-SFDA第二节新药研究的基本过程第二节新药研究的基本过程5第三节第三节新药临床试验管理规范新药临床试验管理规范生产规范生产规

2、范（goodmanufacturingpracticeGMP）实验规范实验规范（goodlaboratorypracticeGLP）临床试验管理规范临床试验管理规范 （good clinical good clinical practice GCPpractice GCP）2003年年 上市后药物监督规范上市后药物监督规范（goodpostmarketingsurveillancepracticeGPMSP）6（一）选择合格的临床试验单位和研究人员：（一）选择合格的临床试验单位和研究人员：基地基地-SFDA-SFDA认证，人员认证，人员-GCP-GCP培训培训（二）建立各单位的伦理委员会：（二

3、）建立各单位的伦理委员会：至少至少5 5人：医药专业、非医药专业、法律专业、人：医药专业、非医药专业、法律专业、非本单位、不同性别非本单位、不同性别（三）（三）制定符合制定符合GCPGCP要求的临床试验方案：要求的临床试验方案：研研究者、申办者、伦理委员会审批究者、申办者、伦理委员会审批（四）受试者签署知情同意书：（四）受试者签署知情同意书：informed informed consentconsent7（五）建立标准化的标准操作程序：（五）建立标准化的标准操作程序：标准操作规程（标准操作规程（standard operating standard operating procedure,S

4、OPprocedure,SOP）：）：试验方案设计的试验方案设计的SOPSOP、知情同意书准备的、知情同意书准备的SOPSOP、临、临床试验程序的床试验程序的SOPSOP、实验室、实验室SOPSOP、药品管理、药品管理SOPSOP、数据处理和检查的数据处理和检查的SOPSOP、数据统计与检查的、数据统计与检查的SOPSOP、研究报告撰写的研究报告撰写的SOPSOP。（六）进行正确的统计分析与数据处理：标准操（六）进行正确的统计分析与数据处理：标准操作规程和专业人员作规程和专业人员（七）建立临床试验质控监督体系：稽查和视察（七）建立临床试验质控监督体系：稽查和视察8第四节新药的临床试验与评价第四

5、节新药的临床试验与评价（一）（一）期临床试验期临床试验 人人体体试试验验的的起起始始期期，受受试试对对象象主主要要是健康志愿者和轻症病人。是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学耐受程度及药代动力学）9（1）分组：分组：设计不同剂量组，每组设计不同剂量组，每组23人人68人。人。毒性小毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）的药物组间距可小些（分组多一些）剂量从剂量从小到大小到大，当出现严重不良反应，停止试验，当出现严重不良反应，停止试验耐受性试验：不得对同一受试者进行剂耐受性试验：不得对同一受试者进行剂量递增的连

6、续耐受性试验。量递增的连续耐受性试验。10（2）确定初试）确定初试剂量剂量根据已有资料：根据已有资料：已已知知受受试试药药的的药药动动学学参参数数及及有有效效血血药药浓浓度度资资料料；同同类类药药物物临临床床治治疗疗量量的的1/10；敏敏感感动动物物LD50的的1/600；敏敏感感动动物物最最小小有有效效量量的的1/60；狗狗、猴猴的的最最大耐受量按体表面积计算后大耐受量按体表面积计算后1/51/3。（3）确确定定最最大大试试验验剂剂量量剂剂量量递递增增至至出出现现第第一一个个轻轻微微不不良良反反应应时时；达达到到同同类类药药临临床床单单次次治治疗疗量量而而仍仍无不良反应时。无不良反应时。11

7、药代动力学药代动力学:20-30人人制制订订给给药药方方案案（剂剂量量、给给药药途途径径）；建建立立检检测测方方法法；计计算算药药动动学学参参数数，必必须须包包括括Cmax，Css，Tmax，TI/2，Vd，Ke，Cl及及AUC,尽可能提供尽可能提供F值。值。12 （二）（二）期临床试验期临床试验（对照临床试验）（对照临床试验）n n对象：病人对象：病人n n目的：随机、双盲、对照实验目的：随机、双盲、对照实验考察药物的考察药物的疗效、适应证和不良反应，推荐临床给药疗效、适应证和不良反应，推荐临床给药剂量。剂量。n n病例数：不少于病例数：不少于100100对对；恶性肿瘤、危重病；恶性肿瘤、危

8、重病例及特殊病种所需例数，可根据具体情况例及特殊病种所需例数，可根据具体情况而定；避孕药要求不少于而定；避孕药要求不少于10001000例，每例观例，每例观察时间不少于察时间不少于1212个月经周期；长期使用的个月经周期；长期使用的新药，应累积用药半年至一年的病例新药，应累积用药半年至一年的病例5050l00l00例。例。13（三）（三）（三）（三）期（开放性临床试验）期（开放性临床试验）期（开放性临床试验）期（开放性临床试验）扩大的多中心的临床试验，试扩大的多中心的临床试验，试扩大的多中心的临床试验，试扩大的多中心的临床试验，试验单位不少于验单位不少于验单位不少于验单位不少于3 33 3个个

9、个个，病例数，病例数，病例数，病例数300300300300例，例，例，例，其他要求与其他要求与其他要求与其他要求与期试验相同。期试验相同。14n n 第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入期临床试验，进一步考察新药的有效性、安全性。期临床试验，进一步考察新药的有效性、安全性。n n扩大临床试

10、验：扩大临床试验：期试验的继续，更广泛的使用期试验的继续，更广泛的使用期试验的继续，更广泛的使用期试验的继续，更广泛的使用人群。人群。n n特殊病人：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人，肝、特殊病人：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人，肝、肾功能不全病人。肾功能不全病人。n n补充临床试验：按新药审批时提出的要求补充某补充临床试验：按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。些方面的临床试验。n n不良反应监测：尤其是罕见的不良反应。不良反应监测：（四）（四）期临床试验（上市后）期临床试验（上市后）15（五）生物等效性试验（五）生物等效性试验生物利用度比较试验生物利用度比较试验（相对生物利用度相对生物利

11、用度）：第四类化学药品只要求相对生物利用度试验第四类化学药品只要求相对生物利用度试验而无需临床试验。交叉设计试验（间隔而无需临床试验。交叉设计试验（间隔1-21-2周）周）。随机对照试验：第四类化学药品难以进行随机对照试验：第四类化学药品难以进行生物利用度比较试验；改用进口原料；第五生物利用度比较试验；第五类国外已获准新增加的适应证，与适宜参比类国外已获准新增加的适应证，与适宜参比制剂进行随机对照试验，观察制剂进行随机对照试验，观察6060对以上的病对以上的病人。16第五节临床试验的基本原则第五节临床试验的基本原则一、受试者一、受试者11制订病例选择标准，宽严适度。制订病例选择标准，宽严适度。

12、22明确病例淘汰标准。明确病例淘汰标准。33按新药审批办法中的规定确定病按新药审批办法中的规定确定病例数。例数。适应症：诊断标准，病情轻重、病程长短、原发或复发、是否有合并症等/病人：年龄、性别、营养状态等小儿、孕妇、哺乳妇女、有药物过敏史者、肝肾功能不全者、心肺功能不全者等；误入的病例；中途退出的病例（无关-排除，可能有关、原因不明-无效或另加说明）；无法配对的病例。统计学角度：两组例数相等；计量资料；同体试验或配对试验；拉丁方设计、正交设计和交叉试验等。17二、临床试验结果的评价 1疗效评价 （1）评价标准：四级评定-痊愈、显效、有效与无效。个别-“不能评价”。事先制订统一标准。（2）评价

13、指标：尽量采用客观的生理生化指标，应用准确、精密的测定方法和质量监控；主观性较大的指标，尽量定量化，如采用评分、量化表，组织集中培训，统一标准。2安全性评价 18三、临床试验设计1“四性”（4Rs）原则：受试对象的代表性（representativeness）；试验的可重复性（replication）；试验的随机性（randomization）；试验设计的合理性（rationality）。19 2对照试验 必须设对照组（1）平行对照试验:试验药1组、试验药2组、试验药3组、试验药4组。对照药1组、对照药2组、对照药3组、对照药4组。组间只有单因素差异，其他因素尽量均匀、随机（2）交叉对照试验：

14、同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，间隔一定时间。药物：A、B、C/病人：、组 ABC 组 BCA 组 CAB（3）对照药：阳性对照药：同一家族药物中公认疗效较好的品种；对特定的适应症公认最有效的药物。阴性对照药-安慰剂20安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。的制剂。安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应：安慰剂虽不含任何具药理活性物质，：安慰剂虽不含任何具药理活性物质，但通过心理因素却可产生意想不到的但通过心理因素却可产生意想不到的但通过心理因素却可产生意想不到的但通过心理因素却可产生意想不到