特色肿瘤标志物的联合应用PPT文件格式下载.ppt

1、阳性，单独应用难以做到早期诊断。4卵巢癌诊治的现状卵巢癌诊治的现状u 一个难题：卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期一个难题：卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期诊断方法。诊断方法。u 二个二个70%70%：确诊时约：确诊时约70%70%已属晚期；治疗后即使是已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有已达到临床完全缓解的病人仍有70%70%最终将复发。最终将复发。5卵巢癌的诊断策略卵巢癌的诊断策略-早期诊断早期诊断卵卵巢巢癌癌的的早早期期诊诊断断一一直直是是卵卵巢巢癌癌研研究究中中最最具具挑挑战战性性的课题的课题目前临床常用的诊断方法：目前临床常用的诊断方法：1 1）妇科三合诊）妇科三合诊（阴

2、道、直肠及腹部联合检查阴道、直肠及腹部联合检查）；2 2）阴式彩色）阴式彩色B B超；超；3 3）血清）血清CA125CA125的检测；的检测；4 4）计算机断层扫描（）计算机断层扫描（CTCT）、磁共振成像（）、磁共振成像（MRIMRI）、正）、正电子发射断层扫描（电子发射断层扫描（PETPET或或PET/CTPET/CT）等。）等。6 6卵巢癌早期诊断卵巢癌早期诊断意义重大意义重大n卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤中死亡率占卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤中死亡率占第一位。第一位。n70%70%卵巢癌卵巢癌 晚期（晚期（IIIIII期和期和IVIV期）期）n n 高发年龄：高发年龄：56565656岁

3、岁岁岁 n n 城市发病农村城市发病农村城市发病农村城市发病农村n n 目前尚无成熟的卵巢癌目前尚无成熟的卵巢癌目前尚无成熟的卵巢癌目前尚无成熟的卵巢癌早期诊断的方法早期诊断的方法早期诊断的方法早期诊断的方法每年死亡人数高于宫颈每年死亡人数高于宫颈癌和子宫内膜癌的总和癌和子宫内膜癌的总和7血清学肿瘤标志物检测的优势血清学肿瘤标志物检测的优势:比影像学检测更敏感、更提前；血清检测更简便，检测结果客观；在肿瘤筛查，诊断，疗效判断，复发监测等方面应用广泛；目前临床常见的卵巢癌标志物：CA125CEAAFPCA19-9CA72-4等。其中CA125的应用最广泛：l在一些妇科良性疾病中也会升高，尤其在子

4、宫内膜异位症、盆腔结核、炎症、卵巢囊肿等甚至更高，其特异性不好；lI期卵巢癌中灵敏度低,在卵巢癌的早期筛查中意义不大。临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的早期诊断。早期诊断。卵巢癌血清学标志物的检测卵巢癌血清学标志物的检测88卵巢癌的生物标志物卵巢癌的生物标志物有比有比CA 125CA 125更优秀的更优秀的标志物标志物？1 1 NIH Consensus Development Conference Statement.NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol On

5、colGynecol Oncol.1994,55,S4-S14.1994,55,S4-S14.2 2 ACOG Practice Bulletin.ACOG Practice Bulletin.Obstet GynecolObstet Gynecol.2007,110,201-213.2007,110,201-213.有无更好的标志物与有无更好的标志物与CA125CA125联合应用，可以：联合应用，可以：提高诊断的敏感性和特异性提高诊断的敏感性和特异性早期发现早期发现I/III/II期的卵巢癌期的卵巢癌新型卵巢癌标记物新型卵巢癌标记物HE4HE49HE4 HE4 的研发历程的研发历程1991:

6、Kirchhoff 等从人附睾上皮中发现等从人附睾上皮中发现 HE41999:Schummer 等发现等发现 HE4 在卵巢癌组织有高表达在卵巢癌组织有高表达 2002:Hellstrom 等研制出等研制出 HE4 单抗并建立单抗并建立HE4 EIA 法雏形法雏形Hellstrom 等证明等证明 HE4 是卵巢癌的血清标志物是卵巢癌的血清标志物 2007:康乃格公司开发出康乃格公司开发出 HE4 EIA 试剂盒试剂盒Moore 等证实等证实 HE4 能有效检测卵巢癌能有效检测卵巢癌 2008:康乃格康乃格HE4 EIA 在欧盟通过在欧盟通过CE-认证认证同年，在美国通过同年，在美国通过FDA认

7、证认证2009：HE4 EIA获得中国获得中国SFDA进口注册证进口注册证 1010HE4HE4生物学特点生物学特点1,21,2乳清酸性蛋白家族乳清酸性蛋白家族（WAP（WAP家族家族）由由2 2个乳清酸性蛋白域（个乳清酸性蛋白域（WAPWAP）和一个）和一个4-4-二硫中心二硫中心 （WFDC2）（WFDC2）组成组成乳清酸性蛋白基因编码的乳清酸性蛋白基因编码的13KDa13KDa的分泌性糖蛋白的分泌性糖蛋白N-N-端糖基化：端糖基化：20-25 kDa 20-25 kDa（CA 125CA 125分子量分子量 200 kDa）200 kDa）蛋白酶抑制剂家族蛋白酶抑制剂家族相应的底物和相应

8、的底物和HE4HE4的生物学功能未知的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子可能是抗菌、抗炎因子肺固有免疫肺固有免疫精子成熟有关精子成熟有关1 1 Bouchard D et al.Bouchard D et al.Lancet OncolLancet Oncol 2006;7,167 2006;7,16774.74.2 2 Hellstr Hellstrm I et al.m I et al.Cancer Res.Cancer Res.2003,63,3695 2003,63,36953700.3700.1111HE4HE4生物学特点生物学特点 1,21,2n生理情况下，在以下组织表达生理情况下

9、，在以下组织表达n生殖系统生殖系统n上呼吸系统上呼吸系统n乳腺上皮乳腺上皮n肾脏远曲小管肾脏远曲小管n结肠粘膜结肠粘膜n胰腺胰腺n恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高n肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高1 1 Bouchard D et al.Bouchard D et al.Lancet OncolLancet Oncol 2006;7,16774.74.2 2 Hellstr Hellstrm I et al.m I et al.Cancer Res.Cancer Res.20

10、03,63,3695 2003,63,36953700.3700.1212HE4HE4的临床意义的临床意义改善盆腔肿块诊断的敏感性改善盆腔肿块诊断的敏感性来源于不同文献盆腔肿块良性来源于不同文献盆腔肿块良性VS.VS.卵巢癌卵巢癌 （所有分期所有分期）的敏感性比较的敏感性比较特异性特异性=95%（=95%（绝经前和绝经后绝经前和绝经后）敏感性敏感性%Huhtinen et al,2008 Huhtinen et al,2008 1 1Moore et al,2008 Moore et al,2008 2 21 1 Huhtinen,K.et al.Huhtinen,K.et al.J.Canc

11、erJ.Cancer,2009,100,1315-1319.,2009,100,1315-1319.2 2 Moore,R.G.et al.Moore,R.G.et al.Gynecologic OncologyGynecologic Oncology,2009,112,40-46.,2009,112,40-46.敏感性敏感性%HE4HE41313HE4HE4的临床意义的临床意义与病理组织分型有关与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵巢肿瘤的不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4HE4水平水平a a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤

12、比较，P P0.05,0.05,P P0.010.01b b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P P0.05 20%20%29295281 20%20%21273273294TotalTotal5032537558.0%（29/50）HE458.0%（29/50）HE4出现阳性改变的患者，卵巢癌发生进展出现阳性改变的患者，卵巢癌发生进展84.0%（273/325）HE484.0%（273/325）HE4未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展 整体一致性整体一致性:80.5%（302/375）:80.5%（302/375）

13、1515HE4HE4的临床意义的临床意义反映卵巢癌化疗的效果反映卵巢癌化疗的效果HE4HE4水平的变化与病程发展的关系水平的变化与病程发展的关系病情进展病情进展（PD）（PD）、稳定、稳定（SD）（SD）与缓解与缓解（包括完全缓解和部分缓解，包括完全缓解和部分缓解，CR+PRCR+PR）之间，）之间，HE4HE4浓度变化率差别具有显著性浓度变化率差别具有显著性（chi（chisquaresquare值为值为26.626.6，P0.01）P 35 U/ml 异常）CA 125HE4HE4HE4和CA 125的水平与是否绝经相关2323卵巢癌风险评估卵巢癌风险评估两种不同的评估方法：两种不同的评估

14、方法：RMI RMI 和和 ROMAROMARMIRMI（恶性风险指数恶性风险指数）ROMAROMA（恶性风险计算方法）恶性风险计算方法）公式和得分公式和得分RMI=U x M x CA RMI=U x M x CA 125125U=U=超声检查超声检查M=M=经期状态经期状态绝经前绝经前:PI=-12,0+2,38*LNHE4 PI=-12,0+2,38*LNHE4+0,0626*LNCA125+0,0626*LNCA125绝经后绝经后:PI=-8,09+1,04*LNHE4+PI=-8,09+1,04*LNHE4+0,732*LNCA1250,732*LNCA125ROMA（%）=ROMA

15、（%）=Exp（PI）x 100Exp（PI）x 1001+Exp（PI）1+Exp（PI）绝经前的公式，绝经前的公式，HE4HE4权重更大权重更大,CA125,CA125在绝经前良性疾病升高更常见在绝经前良性疾病升高更常见24RMIRMI在临床应用的局限性在临床应用的局限性超声波的局限：超声波的局限：检测的主观性并非所有的形态学变化都能被检测到或者报告操作者的差异地方差异仪器的质量优劣等CA125CA125的局限：的局限：在良性妇科疾病中也会升高。尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、盆腔炎症等甚至更高（1）。I 期卵巢癌中灵敏度低（2）。在粘液性、生殖细胞性卵巢肿瘤中几乎不表达。Moore et a