硝酸酯类药物的主要应用1月11beijing优质PPT.ppt

1、第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN”elantan”long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用硝酸酯类药物的历史硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出 Nitrates are endothelium-independent va

2、sodilators 硝酸酯类药物是硝酸酯类药物是非内皮依赖性非内皮依赖性的血管扩张剂的血管扩张剂 -正常血管正常血管 -内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张 BP Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.硝酸酯：剂量依赖性的舒血管效应硝酸酯：剂量依赖性的舒血管效应静脉静脉（容量血管容量血管）动脉动脉（传导

3、血管传导血管）小动脉小动脉（阻力血管阻力血管）基线基线基线基线Abrams J,Am Heart J,110;216-24,1985Abrams J,Am Heart J,110;216-24,1985Nitrate doseNitrate dose硝酸酯发挥抗缺血作用的机理舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2）促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2）改善大动脉的顺应性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用Niemeyer M.G.et al:120 years of Nitrate Therapy,2000,

4、90抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 硝酸酯类药物的分类硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate,ISDN）-消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate,ISMN）-依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 ISDN 5-ISMN生物利用度生物利用度 20-25%100%20-25%100%半衰期半衰期 30-60

5、min 4-5 h30-60 min 4-5 h活性代谢产物活性代谢产物 2-ISMN,5-ISMN 2-ISMN,5-ISMN 无无血浆水平血浆水平 低低 高高剂剂 型型 IV,SL,oral,SR,ointment,spray#IV,SL,oral,SR,ointment,spray#oral,SRoral,SR#美国只有口服及舌下含服剂型美国只有口服及舌下含服剂型Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 -急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACS）

6、-稳定性心绞痛稳定性心绞痛AHA/ACC/ESC关于关于ACS 的分类的分类 A Acute Coronary Syndromcute Coronary SyndromNo ST ElevationNo ST Elevation ST ElevationST ElevationUnstable AnginaUnstable AnginaNSTEMINSTEMINSTEMINSTEMIMyocardial InfarctionMyocardial InfarctionNQMINQMIQwMIQwMIACC/AHA/ESC GuidelinesACC/AHA/ESC GuidelinesAHA/A

7、CC的的ACS 治疗指南治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐：-进行性缺血：舌下含服 NTG:0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 -对进行性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min（非吸附性输液器）；25g/min（聚乙烯输液器）递增剂量：5-20g/min（每3-5min递增一次）剂量上限：200 g/min（微动脉扩张，“冠脉窃血”现象）剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应 AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines5min5min5min5minAHA/AC

8、C的的ACS 治疗指南治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；-若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；-既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量；-SBP90mmHg或低于基线30mmHg、HR100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯（III-C）AHA/ACCAHA/ACC Guidelines GuidelinesAHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-连续静脉给药24小时，即产生耐药性；-若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给

9、药 -若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的；-若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 -若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应停用静脉制剂，并向非耐药剂型的口服药过渡 AHA/ACCAHA/ACC Guidelines GuidelinesAHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：-最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）-48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍

10、应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B）-24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小,在目前实践中难于 确定（II-b）AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines硝酸酯治疗可否改善心梗预后硝酸酯治疗可否改善心梗预后J Am Coll Cardiol,2004;44:632-634 支持支持1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低 不支持不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯6

11、0%频繁给药观察时间5周77000例Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients,they favorably influence many other end points.Chest pain is clearly and safely ameliorated,but additionally,left ventriculary function is improved,ischemic injury and infarct size are

12、limited,.Thus,nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions,especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia.-Richard L Mueller,M.D Cardiovascular Drug Therapy慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007 ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南的慢性稳定性心绞痛治

13、疗指南药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 -无禁忌症使用阿斯匹林（I-A）-无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择（I-A）-糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI（I-A）-有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作（I-B）-阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状（I-B）-单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯（I-B）-若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代（I-C）AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines 硝酸酯类的作用：-血

14、管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 -扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 -增加交感紧张度 -引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗-受体阻滞剂可以抵消受体阻滞剂可以抵消 www.americanheart.org www.americanheart.org -受体阻滞剂受体阻滞剂的副作用：-显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 -心肌需氧量增加 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相得益彰两者相互取长补短，相得益彰 www.americanheart.org www.americanheart.org 硝酸酯类临床应用中的常见问题硝酸酯类临床应用中的常见问题 -头头 痛痛 -其其 他他 -耐药性耐药性 头头 痛痛硝酸盐的头痛问题 发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用头痛:剂量正相关，短时性（1周左右）。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，