1、虽然这类肿瘤在生物上并不属于良性肿瘤,但是患者的预后相对而言还不错。高级别胶质瘤(WHO 3-4级)为低分化胶质瘤;这类肿瘤为恶性肿瘤,患者生存较差预后。胶质瘤临床症状胶质瘤临床症状头痛 胶质瘤的早期症状之一。初期常为间歇性、搏动性钝痛或胀痛,随肿瘤增大,头痛加剧,时间延长,可以变成持续性。视乳头水肿 颅内压增高的重要客观体征。幕上肿瘤一般肿瘤侧较重,幕下肿瘤两侧大致相通。额叶底部肿瘤直接压迫同侧视神经引起原发性萎缩,对策因颅压增高引起视乳头水肿。呕吐胶质瘤首发症状。多发生在清晨空腹时,呕吐前可有或无恶心,且常伴剧烈头痛、头晕。有时呈喷射性,多因颅内压增高刺激呕吐中枢引起。小儿颅后窝肿瘤出现呕
2、吐较早且频繁,常为唯一的早期症状,易误诊为胃肠道疾病。功能影响脊髓胶质瘤可以使患者产生肢体的疼痛、麻木以及力弱等症状中央区胶质瘤可以引起患者运动与感觉的障碍语言区胶质瘤可以引起患者语言表达和理解的困难。胶质瘤治疗诊断胶质瘤治疗诊断放射性同位素扫描放射性同位素扫描(Y(Y射线脑图射线脑图)生长较快血运丰富的胶质瘤,其血脑屏障通透性高,同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤生长较快血运丰富的胶质瘤,其血脑屏障通透性高,同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像,中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区,需根据其形状、多发性等与转移显示同位素浓集影像,中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区,需根
3、据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别瘤相鉴别放射学检查放射学检查 放射学检查主要包括头颅平片,脑室造影、电子计算机断层扫描等。医生会根据成片中脑组织放射学检查主要包括头颅平片,脑室造影、电子计算机断层扫描等。医生会根据成片中脑组织部位的改变、转移等作出判断。部位的改变、转移等作出判断。超声波检查超声波检查 超声波检查可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行超声波检查可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B B型超声扫描,可显示胶质型超声扫描,可显示胶质瘤影像及其他病理变化。瘤影像及其他病理变化。脑电图检查脑电图检查 神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方
4、面是一般的广泛分布神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响,浅在的肿瘤的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响,浅在的肿瘤易出现局限异常,而深部肿瘤则较少局限改变易出现局限异常,而深部肿瘤则较少局限改变核磁共振核磁共振 核磁共振对脑瘤的诊断较核磁共振对脑瘤的诊断较CTCT更为准确,影像更为清楚,可发现更为准确,影像更为清楚,可发现CTCT所不能显示的微小肿瘤。正电所不能显示的微小肿瘤。正电子发射断层扫描可得到与子发射断层扫描可得到与CTCT相似的
5、图像,并能观察肿瘤的生长代谢情况,鉴别良性恶性肿瘤。相似的图像,并能观察肿瘤的生长代谢情况,鉴别良性恶性肿瘤。脑脊液检查脑脊液检查 患者作腰椎穿刺压力大多增高,有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高,白细患者作腰椎穿刺压力大多增高,有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高,白细胞数亦可增多,有的可查见瘤细胞。由于腰椎穿刺会增加脑疝的危险,因此必要时才会选择。对于胞数亦可增多,有的可查见瘤细胞。对于压力增高明显的患者应谨慎操作。压力增高明显的患者应谨慎操作。胶质瘤治疗方法胶质瘤治疗方法主要治疗手段手术主要治疗手段手术手术手术治疗胶质瘤的主要治疗手段。治疗胶质瘤的主要治疗手段。对
6、位于脑皮质功能区或功能区附近的对位于脑皮质功能区或功能区附近的肿瘤,手术塬则是最大限度保留患者肿瘤,手术塬则是最大限度保留患者神经功能的前提下,最大程度切除肿神经功能的前提下,最大程度切除肿瘤,以保证患者的生存质量。瘤,以保证患者的生存质量。重要治疗方法放疗重要治疗方法放疗放疗放疗这是脑胶质瘤治疗的重要治疗方法这是脑胶质瘤治疗的重要治疗方法之一,可以杀灭手术后残存的肿瘤之一,可以杀灭手术后残存的肿瘤细胞。细胞。放疗通常在手术后放疗通常在手术后2-4周内进行周内进行初治胶质瘤不推荐初治胶质瘤不推荐X刀、伽马刀治刀、伽马刀治疗疗不可缺少的治疗化疗不可缺少的治疗化疗化疗化疗化疗是恶性胶质瘤综合治疗中
7、不可化疗是恶性胶质瘤综合治疗中不可缺少的一部分。缺少的一部分。化疗可以进一步杀灭残存肿瘤细胞,化疗可以进一步杀灭残存肿瘤细胞,减少复发。减少复发。化疗可以和放疗同时进行,或者在化疗可以和放疗同时进行,或者在术后、放疗后进行,也可作为部分术后、放疗后进行,也可作为部分复发胶质瘤的首选治疗。复发胶质瘤的首选治疗。综合治疗综合治疗综合治疗综合治疗其他综合治疗方法(免疫治疗、)其他综合治疗方法(免疫治疗、)根据个体案例定制个体治疗。根据个体案例定制个体治疗。靶标检测选择化疗药物。产品知识产品知识u研发历程u药物成份u作用机制u作用位点u药代动力学u安全性u适应症泰道泰道(替莫唑胺)研发历程(替莫唑胺)
8、研发历程1984,CancerResearchTechnologyLtd.首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治疗作用的治疗作用1992,替莫唑胺,替莫唑胺期临床试验,证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用期临床试验,证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用1992,先灵葆雅与,先灵葆雅与CancerResearchTechnologyLtd.签署替莫唑胺全球排他签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权性专利开发经营权1993,先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利(专利号:,先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利(专利号:5260291),有),有效期至效期至2013年年11月月1999,先灵葆雅替
9、莫唑胺被,先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤2002,先灵葆雅替莫唑胺改善癌症治疗的发明专利在中国国家知识产品,先灵葆雅替莫唑胺改善癌症治疗的发明专利在中国国家知识产品局备案并发布公开说明书(公开号局备案并发布公开说明书(公开号CN1345240A)2005,EORTC26981国际多中心大型临床研究结果发布,奠定了替莫唑胺国际多中心大型临床研究结果发布,奠定了替莫唑胺治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位2005,先灵葆雅替莫唑胺被,先灵葆雅替莫唑胺被F
10、DA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤2008,先灵葆雅替莫唑胺(泰道)被,先灵葆雅替莫唑胺(泰道)被SFDA批准用于治疗新诊断多形性胶批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤,复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤质母细胞瘤,复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤生理生理pH条件下,替莫唑胺可自发转化自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺(MTIC)Denny BJ et al.Biochemistry 1994;33:9045替莫唑胺替莫唑胺新型咪唑四嗪类药物新型咪唑四嗪类药物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺,经肾脏排泄甲基化重氮阳离
11、子 替莫唑胺通过替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制:甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物,能够将甲基转移到DNA上,引起DNA蓄积性损伤,并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。替莫唑胺作用机制示意图替莫唑胺作用机制示意图替莫唑胺引起替莫唑胺引起DNA甲基化的位点甲基化的位点位置/碱基%总加合物细胞毒作用O6 鸟嘌呤鸟嘌呤 5高高N7 鸟嘌呤70低N3 腺嘌呤 9低其他部位16低尽管O6-甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成的加合物的比例最少仅约为5,但对于该药物的抗肿瘤活性至关重要。Denny BJ et al.Biochem
12、istry 1994;9045SPRI,data on file泰道(替莫唑胺)的药代动力学特征泰道(替莫唑胺)的药代动力学特征口服生物利用度:100%迅速完全吸收 达峰时间(Tmax)=0.39 1.33 h可透过血脑屏障脑脊液:血浆=28 30%快速排泄,重复用药无蓄积作用半衰期(t)=1.8 h口服方便,生物利用度接近口服方便,生物利用度接近100%Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.重复用药,无蓄积性毒性重复用药,无蓄积性毒性Newlands Es et al Br J Cancer 1992;287-291.该研究也提示:肿瘤病
13、灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度Buclin T,et al.Clin Cancer Res.2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透过血脑屏障,迅速进入脑脊液,有效透过血脑屏障,迅速进入脑脊液,直达肿瘤病灶直达肿瘤病灶 SPRI,data on file泰道(替莫唑胺)的安全性泰道(替莫唑胺)的安全性非血液学不良反应非血液学不良反应恶心、呕吐和头痛最为常见(发生率6%)u恶心与呕吐恶心与呕吐轻中度,呈自限性标准止吐治疗容易控制u头痛头痛常见于多数患者,但未判定与治疗用药的因果关系无中枢神经系统毒性无脱发成
14、人和儿童均良好耐受未发现继发性器官毒性反应SPRI,data on file泰道(替莫唑胺)的安全性泰道(替莫唑胺)的安全性血液学不良反应血液学不良反应轻中度骨髓抑制 容易处理,在 7 10 天内恢复最低点于每 28 天周期的第 21 28 天出现非蓄积性剂量限制性毒性反应(DLT):血小板减少症 中性粒细胞减少症替莫唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为 7%泰道适应症泰道适应症u新诊断的多形性胶质母细胞瘤u复发或进展的多形性胶质母细胞瘤u间变性星形细胞瘤。临床研究临床研究uEORTC26981u治疗复发GBM5/28u治疗复发GBM剂量密度方案7/7Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.EORTC26981研究:研究:多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑III期试验期试验替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益辅助化疗具有长期生存获益研究背景研究背景l术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法l术后同步放化疗作为一种新
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