抗菌药物PKPD参数与临床合理用药PPT课件下载推荐.ppt

1、1270%对青霉素耐药结核杆菌：240%为MDR金葡菌：584%对院内感染产生MDR绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大,阿米卡星、环丙耐药达90%以上1 1、背景资料、背景资料v导致滥用的因素医生、患者、食品全球每年生产的抗菌药物约1/3未用于人类？国内权威人士及问卷调查显示，滥用抗生素的主要是医生89%2 2 药物体内过程的复习药物体内过程的复习用药剂量用药剂量体循环中药物浓度体循环中药物浓度吸收（吸收（KaKa）作用位点的药物浓度作用位点的药物浓度药理效应药理效应临床反应临床反应性毒性毒疗效疗效转运常数转运常数K K1212K K2121分布于组织分布于组织中的药物中的药物消除消除（KeKe

2、）代谢代谢排泄排泄Cl=Ke/C药动学药动学PK药效学药效学PD 口服给药的二室模型曲线图血血浓浓度度吸收吸收有效浓度有效浓度峰浓度（峰浓度（Cmax）Ka时间（时间（t）分布组（分布组（）消除消除（Ke）AUCT Tmaxmaxeffectconc药物效应与浓度曲线图药物效应与浓度曲线图TimeconcentrationsCmax,Tmax,Vd,AUC,T1/2,CL 3 3 PK/PDPK/PD的概念与基本参数的概念与基本参数（1）概念PK研究机体对药物的作用ADME PK（Pharmacokinetics）PD（Pharmacodynamics）药理学两个组成部分PD研究药物对机体的作

3、用，剂量对药效的影响，药物对临床疾病的效果PK/PD 将剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc.EffectPK/PDPK/PD的研究示意图的研究示意图（2 2）基本参数）基本参数 PKPK参数参数与吸收相关的PK参数v吸收半衰期（T1/2）v吸收速率常数（Ka）v生物利用度（F）v达峰时间（Tmax）v血药峰浓度（Cmax）与分布有关的PK常数表观分布容积（Vd）药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高

4、易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内分布广泛血浆蛋白结合量（Dp）Dp/PT=D/KD+D与代谢和排泄有关的PK参数消除半衰期（t 1/2）消除速率常数（Ke）清除率（Cl）生物利用度的概念生物利用度的概念 被试口服制剂被试口服制剂 AUC（oral）静注给药静注给药 AUC（in）F F（绝对）绝对）=F F（相对）相对）=被试口服制剂被试口服制剂参比口服制剂参比口服制剂AUC（T）AUC（R）此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考虑药效的问题MICPDPD参数参数 抗生素药效学指标抗生素药效学指标体体 外：

5、外：1.1.MIC/MBCMIC/MBC 2.2.杀菌曲线杀菌曲线 3.3.联合药敏试验联合药敏试验 4.4.抗生素后效应抗生素后效应体体 内：内：1.1.EDED5050（动物）动物）2.2.人体有效（率）人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度体内外综合：血清杀菌滴度PK/PD综合参数综合参数药代动力学与药效学关系图药代动力学与药效学关系图AUC 024/MIC（AUIC）C max/MICSBAFBATMICPAE4 4 PK/PDPK/PD参数与临床疗效关系参数与临床疗效关系（1 1 1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类qq第一大类：时间依赖杀菌剂第一大类：时间依赖杀菌剂

6、l l持续后效应持续后效应持续后效应持续后效应-无或轻、中度无或轻、中度无或轻、中度无或轻、中度l l-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 （青霉素类、头孢菌素、青霉素类、头孢菌素、青霉素类、头孢菌素、青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类氨曲南、碳烯类氨曲南、碳烯类氨曲南、碳烯类），克林和大环，克林和大环，克林和大环，克林和大环（红、红、红、红、克克克克）、四环、链、万古、四环、链、万古、四环、链、万古、四环、链、万古l l在在在在MIC4-5MIC4-5MIC4-5MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和l l杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围

7、主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间l l血药浓度超过血药浓度超过血药浓度超过血药浓度超过MICMICMICMIC时间（时间（时间（时间（TMIC）TMIC）TMIC）TMIC）是与临是与临是与临是与临床疗效相关的主要参数床疗效相关的主要参数床疗效相关的主要参数床疗效相关的主要参数（1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类qq第二大类：浓度依赖杀菌药物第二大类：浓度依赖杀菌药物l l持续后效应持续后效应持续后效应持续后效应l l氨基糖苷类、氨基糖苷类、氨基糖苷类、氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑l l投药

8、目标达到最大药物接触，药物投药目标达到最大药物接触，药物投药目标达到最大药物接触，药物投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大l l24242424小时小时小时小时AUC/MICAUC/MICAUC/MICAUC/MIC、峰浓度、峰浓度、峰浓度、峰浓度/MIC/MIC/MIC/MIC是疗效是疗效是疗效是疗效相关的主要参数相关的主要参数相关的主要参数相关的主要参数 第三大类：第三大类：与时间有关与时间有关但但t t 1/21/2 or PAE or PAE 长长 头孢曲松头孢曲松t t

9、1/21/2 8h 8h，因此因此在临床设计给药方案时在临床设计给药方案时是非常重要的依据是非常重要的依据（1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑）抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学药动学/药效学参数与抗菌效力的关糸药效学参数与抗菌效力的关糸药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值TMIC%=TMIC%=TMIC给药间隔给药间隔TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓度（2 2）抗菌药物合理应用

10、的药效学考虑抗菌药物合理应用的药效学考虑-内酰胺类内酰胺类l l血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于MICMICMICMIC时间最主要参数时间最主要参数时间最主要参数时间最主要参数l l给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过MICMICMICMICTMIC3040%TMIC3040%TMIC3040%TMIC3040%起效起效起效起效TMIC 4050%TMIC 4050%TMIC 4050%TMIC 4050%保证有效细菌清除保证有效细菌清除保证有效细菌清除保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数-时间

11、依赖型抗生素时间依赖型抗生素（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑抗菌药物合理应用的药效学考虑10010080806060404020200 00 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100Time above MIC（%）Time above MIC（%）Bacteriologic Cure （%）Bacteriologic Cure （%）药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型肺炎链球菌感染动物的模型青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素有效的细菌清除：有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%TMIC%4

12、0%头孢菌素：头孢菌素：TMIC%50%TMIC%50%（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑）抗菌药物合理应用的药效学考虑10010080806060404020200 00 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100TimeTime above MIC（%）above MIC（%）Mortality after 4 days of therapy（%）Mortality after 4 days of therapy（%）药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型

13、青霉素头孢菌素有效的细菌清除：TMIC%40%TMIC%40%头孢：头孢：TMIC%50%TMIC%50%表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较成人/青少年Cefedinir 600mg QDCefedinir 300mg Bid化脓性链球菌消除率临床治愈率TMIC91%95%75%92%96%85%conc0 2 4 6 8 10 12 14 TimeMIC0.016g/ml浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类主要评价参数：AUC024/MIC（AUIC）、Cmax/MIC血血浓浓度度时间（时间（t）MICCmaxAUC（effec

14、t）AUC024理论上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，实际很难做到，特别是吸收快,t1/2短的药物，为了维持血药浓度持续时间，减少给药次数将其制成缓释片时，Cmax某些药由普通片制成缓释片后为了使Cmax尽快达到最大，AUC保持最大，采用疗贯治疗方法较为理想血血浓浓度度 A C D B MICCmaxCmax时间时间（t）喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药，浓度越高，病原菌清除越快，细菌产生耐药的可能性越小，最好的评估参数为AUIC与Cmax/MIC，良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中UC024/MIC125

15、时，疗效和细菌清除率为42%和26%，当AUC024/MIC125时，两者分别为80和82%，因此认为，AUC024/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值表表 氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的 AUC/MICAUC/MIC及及CmaxCmax/MIC/MIC比较表比较表AUC=药时曲红下面积，Cmax=血浆药物浓度峰值，MIC=最小抑菌浓度药物 剂量（mg）Cmax（mg/L）AUC（mgh/L）MIC90 AUIC Cmax/MIC90莫西 400 4.5 48 0.25 192 18加替 400 3.4 32.4 0.5 64 6.8左氧 500 5.7 47.5 1.0 47.5 5.7图图 三种喹诺酮药物三种喹诺酮药物AUICAUIC比较比较1926447.5200150100500 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 左氧左氧5.5.PK/PDPK/PD对给药方对给药