抗菌素耐药机制讲课稿PPT资料.ppt

1、1.1.固有耐药固有耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance）固固有有耐耐药药性性指指细细菌菌对对某某些些抗抗菌菌药药物物的的天天然然不不敏敏感感。固固有有耐耐药药性性细细菌菌称称为为天天然然耐耐药药性性细细菌菌，其其耐耐药药基基因因来来自自亲亲代代，由由细细菌菌染染色色体体基基因因决决定定而而代代代代相相传传的的耐耐药药性性，存存在在于于其其染染色色体体上上,具具有有种种属属特特异异性性。如如肠肠道道杆杆菌菌对对青青霉霉素素的的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。耐药，固有耐药性始终如一并可预测。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制10/26/

2、20224Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 2.2.获得耐药性概念获得耐药性概念 获获得得耐耐药药性性指指细细菌菌DNADNA的的改改变变导导致致其其获获得得耐耐药药性性表表型型。耐耐药药性性细细菌菌的的耐耐药药基基因因来来源源于于基基因因突突变变或或获获得得新新基基因因,作作用用方方式式为为接接合合、转转导导或或转转化化。可可发发生生于于染染色色体体DNADNA、质质粒粒、转转座座子子等等结结构构基基因因,也也可可发生于某些调节基因。发生于某些调节基因。在在原原先先对对药药物物敏敏感感的的细细菌菌群群体体中中出出现现了了对对抗抗菌菌药药物物的的耐耐

3、药药性性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制10/26/20225Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 获获得得耐耐药药性性大大多多由由质质粒粒介介导导，但但亦亦可可由由染染色色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。影影响响获获得得耐耐药药性性发发生生率率有有三三个个因因素素：药药物物使使用用的的剂剂量量、细细菌菌耐耐药药的的自自发发突突变变率率和和耐耐药药基基因因的的转转移状况。移状况。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制10

4、/26/20226Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 3.3.获得耐药性基因突变类型获得耐药性基因突变类型 （1 1）染染色色体体突突变变：所所有有的的细细菌菌群群体体都都会会发发生生自自发发的的随随机机突突变变，频频率率很很低低，其其中中有有些些突突变变赋赋予细菌耐药性。予细菌耐药性。（2 2）可可传传递递的的耐耐药药性性（突突变变基基因因水水平平转转移移方方式式：接合、转导、转化）接合、转导、转化）细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制10/26/20227Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital接合：接合：细

5、胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物质细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物质 如质粒或染色质如质粒或染色质DNADNA从供体菌转移给受体菌。从供体菌转移给受体菌。耐药基因可在同一种属或不同种属的细菌间传递。转导：以噬菌体及其含有的质粒以噬菌体及其含有的质粒DNADNA为媒介，介导为媒介，介导 供体菌耐药基因转移给受体菌内。金葡菌、供体菌耐药基因转移给受体菌内。金葡菌、链球菌获得耐药。链球菌获得耐药。转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸少数细菌可从周围环境中摄入裸DNADNA，并掺入到细菌染色体中。并掺入到细菌染色体中。当此当此DNADNA中含有耐中含有耐 药基因时细菌转变成耐药菌。药基因时细菌转变成耐

6、药菌。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制10/26/20228Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 耐耐药药基基因因转转移移能能依依靠靠质质粒粒、转转座座子子和和整整合合子子等等可可移移动动的的遗遗传传元元件件介介导导下下，进进行行传传播播可可传传递递耐耐药药性性传传播播的的三三种种结结构形式构形式：R R质粒、转座子和整合子。质粒、转座子和整合子。RR质质粒粒的的转转移移：细细菌菌中中广广泛泛存存耐耐药药质质粒粒，质质粒粒介介导导的的耐耐药药性性传传播播在在临临床床上上占占有有非非常常重重要要的的地地位位。多多数数细细菌菌的的质质粒粒具具有有传传

7、递递和和遗遗传传交交换换能能力力,细细菌菌质质粒粒能能在在细细胞胞中中自自我我复复制制,并并随随细细菌菌分分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。传递耐药性传播的三种结构形式传递耐药性传播的三种结构形式10/26/20229Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 转转座座子子介介导导的的耐耐药药性性：转转座座子子（transposontransposon,TnTn）又又名名跳跳跃跃基基因因，是是比比质质粒粒更更小小的的DNADNA片片段段，可可在在染染色色体体中中跳跳跃跃，实实现现菌菌间间基基因因转转移移或或交交换

8、换，使使结结构构基基因因的的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。整整合合子子（integronintegron）与与多多重重耐耐药药：整整合合子子是是移移动动性性DNADNA序序列列，可可捕捕获获外外源源基基因因并并使使之之转转变变为为功功能能性性基基因因的的表表达达单单位位。整整合合子子在在细细菌菌耐耐药药性性的的传传播播和和扩扩散散中中起起到到重重要要的的作作用用。同同一一类类整整合合子子可可携携带带不不同同的的耐耐药药基基因因盒盒，同同一一个个耐耐药药基基因因又又可可出出现现在在不不同同的的整整合合子子上上，介介导导多多重重耐药

9、。耐药。传递耐药性传播的三种结构形式传递耐药性传播的三种结构形式10/26/202210Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制细菌耐药的生化机制包括：细菌耐药的生化机制包括：灭活酶灭活酶的产生的产生 药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制主动外排机制 改变代谢途径改变代谢途径10/26/202211Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制灭活酶产生灭活酶产生靶点改变靶点改变孔蛋白改变孔蛋白改变

10、主动外排主动外排其他机制其他机制10/26/202212Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制10/26/202213Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 一一产生灭活酶产生灭活酶 是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性生素的结构使其失去活

11、性，如分解青霉素的酶或如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。产生灭活酶是产生灭活酶是最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异位而获得。位而获得。10/26/202214Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 1.1.-内酰胺酶内酰胺酶：特特异异性性水水解解打打开开药药物物分分子子结结构构中中的的-内内酰酰胺胺环环，使使其其完完全全失失去去抗抗菌菌活活性性，由由染染色色体体和和质质粒粒介介

12、导导。分分青青霉霉素素型水解青霉素类型水解青霉素类,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。如如广广谱谱-内内酰酰胺胺酶酶、AmpCAmpC酶酶、超超广广谱谱-内内酰酰胺胺酶酶，金属金属-内酰胺酶等，目前已发现内酰胺酶等，目前已发现300300多种多种.重重要要的灭活酶的灭活酶有以下几种：有以下几种：10/26/202215Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 2.2.氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：由由质质粒粒介介导导，其其机机制制是是通通过过羟羟基基磷磷酸酸化化、氨氨基基乙乙酰酰化化或或羧羧基基腺腺苷苷化化作作用用，对对氨

13、氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素进进行行修修饰饰使使不不易易与与细细菌菌核核糖糖体体30S30S亚基结合，从而失去抗菌作用亚基结合，从而失去抗菌作用。3.3.氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。4.4.红霉素酯化酶：红霉素酯化酶：此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。重重要要的灭活酶的灭活酶有以下几种：10/26/202216Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 二二 药物作用的靶部位发生改变药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰修饰,或通过基因突变造成靶位变异或通过基因突变造成靶位变异,使抗菌药物不能与靶使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降位结合或亲和力下降,或或产生新的低亲和力蛋白酶，替代产生新的低亲和力蛋白