抗肿瘤药物PPT文件格式下载.ppt

1、（Gilman A,Philips FS.The biological action and theraputic applications of-chlorothyl amines and sulfides.Science,1946,103:409-436）2020世世纪纪4040年年代代以以来来，抗抗癌癌药药物物的的发发展展十十分分迅速，已有迅速，已有100100多种药物应用于临床。多种药物应用于临床。有有十十多多种种癌癌症症可可以以用用药药治治愈愈，药药物物在在癌癌症症的综合治疗中发挥了越来越大的作用。的综合治疗中发挥了越来越大的作用。控制恶性肿瘤仍是医学界的一大难题控制恶性肿瘤仍是医学

2、界的一大难题lMay28,2010,Emilywas5yearsoldanddiagnosedwithstandardriskpre-bacutelymphoblasticleukemia（ALL）.lIam10-yearsoldandIfoughtcancerthreetimes.恶性肿瘤治疗方法恶性肿瘤治疗方法手术手术放疗放疗化疗化疗免疫治疗免疫治疗靶向治疗靶向治疗19531953年年18091809年年19051905年年19411941年年20002000年年第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药物分类抗恶性肿瘤药物分类烷化剂烷化剂 抗代谢药抗代谢药

3、植物药植物药 抗生素类抗生素类作用于作用于DNADNA作用于作用于RNARNA影响蛋白合成影响蛋白合成来源来源作用机制作用机制细胞周期特异药细胞周期特异药细胞周期非特异药细胞周期非特异药细胞周期细胞周期细胞细胞毒类毒类非细非细胞毒胞毒类类细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药2001年诺贝尔生理医学奖获奖者年诺贝尔生理医学奖获奖者 细胞周期细胞周期细胞周期学说是化疗药作用机理和分类的重要依据肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系1.肿瘤细胞增殖周期肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群增殖细胞群：增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。细

4、胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；静止期静止期（G0）肿瘤细胞增殖动力学肿瘤细胞增殖动力学增殖细胞群增殖细胞群（使肿瘤增大）（使肿瘤增大）对药物敏感对药物敏感非增殖细胞群非增殖细胞群（肿瘤复发根源）（肿瘤复发根源）对药物不敏感对药物不敏感生长比率（growth fraction,GF）GFGF增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群G1MsG2细胞增殖的四个周期合成前期：（合成前期：（G G1 1期）：期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2DNA

5、DNA合成期（合成期（S S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4有丝分裂前期（有丝分裂前期（G G2 2期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5分裂期（分裂期（M M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。非增殖细胞群（非增殖细胞群（G G0 0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后

6、，G G0 0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。无增殖能力细胞群无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。G1G2SM细胞周期非特异性药物（细胞周期非特异性药物（CCNSA,细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（CCSA,CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞cell cycle nonspecific agents）cell cycle specific agents）根据药物作用的周期或时相特异性分类根据药物作用的周期或时相特异性分类肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的系周

7、期性特异性药物周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期周期非特异性药物周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。其他：如顺铂、强的松等。抗肿瘤药物对细胞增殖动力学的影响周期特异性药

8、物周期特异性药物长春碱类药物长春碱类药物周周期期非非特特异异性性药药物物烷化剂烷化剂抗癌抗生素抗癌抗生素铂类铂类抗代谢药抗代谢药静止期静止期（G0）作作 用用 特特 点点细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 作用强而快，能迅速杀死癌细胞作用强而快，能迅速杀死癌细胞作用慢而弱，需要一定时间才能发挥作用作用慢而弱，需要一定时间才能发挥作用细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物剂量剂量剂量剂量0.010.1110100细细胞胞数数氮芥氮芥丝裂霉素丝裂霉素多数烷化剂多数烷化剂多数抗癌抗生素多数抗癌抗生素周期非特异性周期非特异性剂量剂量抗代谢药抗代谢药长春新碱长春新碱周期特异性周期特异性淋巴瘤细胞骨髓

9、干细胞量效关系量效关系时效关系时效关系CCNSC 和和CCSC 的区别的区别 作用时间作用时间 剂量曲线剂量曲线 给药方式给药方式CCNSCCCSC接近于直线接近于直线渐进线，平台渐进线，平台一次静推一次静推缓慢滴注，缓慢滴注，肌注或口服肌注或口服快快慢慢第二节第二节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的作用机制嘌呤合成嘧啶合成脱氧核苷酸DNARNA蛋白酶 等微管核苷酸6-巯嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶抑制dTMP转变阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯碱抑制核蛋白体合成，从而蛋白合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺酶脱氨抑制蛋白合成5

10、-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博莱霉素损伤DNA及阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结柔红霉素、依托泊、安吖啶抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管、纺锤丝功能常用抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。这类药物一般为周期特异性药物常用的抗

11、代谢药常用的抗代谢药 1.抗叶酸化合物：甲氨蝶呤、乙基去氮氨蝶呤等。2.嘧啶拮抗剂：5-FU、环胞苷等。3.嘌呤拮抗剂：6-MP、6-TG、8-氮杂鸟嘌呤等。4.多胺合成抑制剂：丙脒腙、氟甲鸟氮酸。5.核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、羟基胍等,抑制DNA合成6.DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷传统抗代谢药的作用靶点：叶酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成新靶点：核苷酸还原酶、多胺合成 甲氨蝶呤（MTX）作用：主要作用于S期本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力,阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用临床应用临床应用 儿童急性淋巴性白血病疗儿童急性淋巴性白血病疗效较好效较好 绒毛膜上

12、皮癌疗效也较好绒毛膜上皮癌疗效也较好 还可用于乳腺癌、膀胱癌、还可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌睾丸癌 Folic Acid（叶酸叶酸）Aminopterin（氨基蝶呤，白血宁氨基蝶呤，白血宁）氟尿嘧啶（5-FU）药理作用：主要作用于S期 抑制脱氧胸苷酸合成酶的活性 以伪代谢物的身份参与RNA合成，从而干扰RNA和蛋白质合成临床上用于治疗结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等。含氟方案占含氟方案占90%90%胃癌胃癌结直肠癌结直肠癌化疗是胃肠道肿瘤患者的主要治疗手段之一，其中最基本的化疗药物就是氟尿嘧啶类，90%胃肠道肿瘤的化疗方案包括氟尿嘧啶类药物。19761976年年氟铁龙氟铁龙19661966

13、年替加氟年替加氟19781978年年优福定优福定19981998年年卡培他滨卡培他滨19991999年替吉奥年替吉奥1957年氟尿嘧啶年氟尿嘧啶RNA damageFUDRFdUMPDNA damageTS5-FuFUMPFUDPFUTP三磷酸氟尿苷FdUDPFdUTP三磷酸脱氧氟尿苷l在细胞内转在细胞内转变成三磷酸氟变成三磷酸氟尿苷以伪代谢尿苷以伪代谢形式掺入形式掺入RNA中干扰中干扰RNA的合成的合成l转变成三磷转变成三磷酸脱氧氟尿苷酸脱氧氟尿苷以伪代谢形式以伪代谢形式掺入掺入DNA中中干扰干扰DNA的的合成合成l最为重要，最为重要，就是以胸苷酸就是以胸苷酸合成酶（合成酶（TS酶）为基础，

14、酶）为基础，影响影响DNA合合成的途径。成的途径。胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶TSTSTSTSdTMPdTMPdUMPdUMP四氢四氢叶酸叶酸脱氧尿苷酸经脱氧尿苷酸经TSTS酶酶催化，与四氢叶酸催化，与四氢叶酸结合，最终生成结合，最终生成DNADNA胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶TSTSTSTS5-FU5-FU活化活化四氢四氢叶酸叶酸 dUMPdUMP FdUMP FdUMP四氢四氢叶酸叶酸X X而而5氟尿嘧啶进入细胞后，氟尿嘧啶进入细胞后，可以以可以以“假假”乱真，与脱乱真，与脱氧尿苷酸竞争性结合氧尿苷酸竞争性结合TS酶，酶，再联合四氢叶酸形成稳定再联合四氢叶酸形成稳定的三联复合物，从而阻断的三联复合物