放射治疗联合免疫治疗PPT资料.pptx

1、SBRT 立体消融放疗：立体消融放疗：SABR早期早期NSCLCNSCLC的的SBRTSBRT：里程碑意义：里程碑意义RTOG0236研究研究美国蒂默曼-Timmerman报告了5959例例 NSCLC NSCLC 无法耐受手术的早期（无法耐受手术的早期（T T1-21-2NOMONOMO，中位年龄，中位年龄7272岁）岁）5959例患者中有例患者中有5555例可行分析评价，其余例可行分析评价，其余4444例为例为T1T1，1111例为例为T2T2SBRTSBRT方案：方案：18Gy/f,54Gy/3f/14d,18Gy/f,54Gy/3f/14d,间隔间隔4040小时小时-8-8天（组织密度

2、纠正计算后）天（组织密度纠正计算后）结果结果:中位生存期中位生存期32.632.6个月个月 2 2年年 LCR 93.7%3LCR 93.7%3年年 LCR 97.6%LRC-87%LCR 97.6%LRC-87%2 2年年 PFS 66.6%3PFS 66.6%3年年 PFS 48.3%M OSPFS 48.3%M OS：48.1M48.1M 2 2年年 OS 72.0%3OS 72.0%3年年 OS 55.8%OS 55.8%Robert Timmerman,et al.JAMA,2010;303（11）:1070-1076患者对患者对SBRTDE的耐受性：的耐受性：研究方案预设的研究方案

3、预设的3级及级及4级不良事件发生率为级不良事件发生率为12.7%和和3.6%其包括：缺氧、低钙血症、肺炎及肺功能的减退其包括：缺氧、低钙血症、肺炎及肺功能的减退T1-2N0M0PeripheralNSCLC,MedicallyInoperable18Gyx 3 fx（54 Gy*）over 1.5-2 weeks2-yearactuarialprimarytumorcontrol,DFS,toxicity,OSPopulationTreatmentEndpointsPrimaryLRDistantRFSOS*Grade 3/4 ToxicityTreatment-Related Death4%

4、10%3%86%95%10%/0%0%0%4%9%80%79%44%4%SABR手术Failure,Survival,Toxicity,and Treatment-Related Death at 3 Years*p=0.037Chang et al.,Lancet Oncol.2015 Jun;16（6）:630-7期非小细胞肺癌随机分组：期非小细胞肺癌随机分组：SABR与手术与手术无无复复发发生生存存总总生生存存 并发症并发症:3级以上治疗相关并发症级以上治疗相关并发症Surgery高于高于SBRT SBRT（31 pts）Surgery（27 pts）HRP-value 3-yr PFS

5、 86%80%0.690.543-yr OS95%79%0.140.037PatternoffailureafterSABRinstageINSCLC1092ptswithmedianF/U31.7monthsLocalfailure3.7%LNfailure7.2%DM:16.6%在在期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌SABRSABR后失效模式后失效模式（ZhaoandChang,Int.JRadOncBioPhy,2015）治疗前治疗前老年男性腺癌老年男性腺癌,PET/CT分期分期:cT1N0M0;Stage IA;50Gy/5f,BED=100Gy治疗后治疗后1月复查月复查典型病例典型病例I期

6、期NSCLC中中10%发现发现CTC;15%区域区域LN有微转移有微转移;17%发生远处转发生远处转移移局部加全身局部加全身治疗治疗?今天的话题今天的话题放射治疗的尖端技术放射治疗的尖端技术精准稳？肿瘤免疫治疗现状肿瘤免疫治疗现状放疗放疗对肿瘤免疫的影响对肿瘤免疫的影响NSCLC诊断：诊断：从解剖学的图像从解剖学的图像/组织学组织学NSCLC诊断：非小细胞肺癌非小细胞肺癌驱动突变谱驱动突变谱中国人群肺鳞癌基因突变谱J Clin Oncol,2012，Chest 2014（Our own data）NSCLC诊断：非小细胞非小细胞肺癌肺癌精确精确分子分型分子分型中国非小细胞肺癌人群驱动突变谱中国

7、非小细胞肺癌人群驱动突变谱EGFR:Science,2004,NewEnglandJMed,2004HER2:CancerCell,2002ALK:Nature,2007RET:NatureMed,2012ROS1:Cell,2011BRAF:Nature,2009AKT1:Nature,2010FGFR:Science,2012循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞/脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸，单细胞，单细胞分子分析分子分析/途径和免疫学的作用途径和免疫学的作用Crowley,E.etal.Nat.Rev.Clin.Oncol.2013,10:472484低浓度低浓度：在晚期癌症：在晚期癌症平均平均17ng

8、/ml血浆血浆 低比例：肿瘤低比例：肿瘤DNA可以介于可以介于0.01%和和93%之间之间0.01%and93%ctDNA检测方法在方法在EGFR突突变：普遍：普遍应用用Real-time monitoringRepresentingsummationofspatialheterogeneity cfDNA的特征的特征 外周血是由于它的非侵入性的和容易获得理想的标本。ctDNA被释放到细胞凋亡和坏死的原发肿瘤细胞血、转移或CTC和已被证明具有相同的遗传特征与相应的肿瘤组织。使用血浆DNA的表皮生长因子受体的突变检测可以扩散到每一个病人。特别是，它来自不同的肿瘤区域，并可能克服组织中的表皮生长因

9、子受体突变的异质性。同时，动态监测EGFRTKI敏感及耐药基因可以提高非小细胞肺癌患者的全过程管理。PresentedByEnriquetaFelipat2015ELCC从基础临床病理特征到基因型肺癌治疗的从基础临床病理特征到基因型肺癌治疗的革命增加革命增加增加肿瘤的个体化治疗增加肿瘤的个体化治疗组织学组织学分子分型分子分型今天的话题今天的话题放射治疗的尖端技术放射治疗的尖端技术精准稳？肿瘤免疫治疗现状肿瘤免疫治疗现状放疗放疗对肿瘤免疫的影响对肿瘤免疫的影响实体肿瘤实体肿瘤机制的复杂性机制的复杂性u 多通路、多基因的共同作用多通路、多基因的共同作用u 每个基因可能存在每个基因可能存在DNA、R

10、NA或蛋白质多水平的异常或蛋白质多水平的异常u 同一基因也可能同时存在多个同一基因也可能同时存在多个突变位点突变位点研究策略研究策略u 候选基因法（正向，验证已知）候选基因法（正向，验证已知）u 基于高通量技术平台的组学研究（逆向、发现未知）基于高通量技术平台的组学研究（逆向、发现未知）影响肿瘤免疫周期的治疗方法影响肿瘤免疫周期的治疗方法1.肿瘤细胞抗原释放肿瘤细胞抗原释放ChemotherapyRadiationtherapyTargetedtherapy2.肿瘤抗原提呈肿瘤抗原提呈Vaccines、IFN-、GM-CSF Anti-CD40、TLRagonist3.活化活化Anti-CTL

11、A4Anti-CD137Anti-CX40Anti-CD27IL-2、IL-124.T细胞向肿瘤迁移细胞向肿瘤迁移5.T细胞侵润肿瘤细胞侵润肿瘤Anti-VEGF6.T细胞识别细胞识别肿瘤细胞肿瘤细胞CARs7.杀伤肿杀伤肿瘤细胞瘤细胞Anti-PD-L1Anti-PD1IDOinhibitorscancercelldeathDendriticcells/APCsAPCs/TcellsCTLsImmuneandcancercellsCTLs,cancercellsCTLs,endothelialcellsChenDS,Immunity.2013;39（1）:1-10CTLA4/B7Anti-C

12、TLA4:ipilimumabPD1/PD-L1Anti-PD-1:nivolumabAnti-PD-L1:MPDL3280AMDSCTregTAMNeutrophilCancer cellsCCL2,CSF1,CXCL12,VEGFA,IL-4,SEMA3ACCL5,CL22,PGE2,TNF,galectin1 GM-CSF,CXCL1,VEGF,CXCL2,IL-1,PGE2,CXCL5,MIFCXCL15,HMGB1Th17IL-17IL-6,IL-23,TGF-TGF-,IL-10,GBPPD-L1,IL-10,B7-H4IL-10,TGF-,Arginase1CCL22Argina

13、se1DCregIL-10,IDONKcellCD8+TcellAntitumorimmuneresponseCTLA-4RecruitmentofImmunosuppressivecellsPhenotypicandfunctionalswitchofimmunecellsPD-1（YangLiu&XuetaoCao.JournalofMolecularMedicine.2016）免疫抑制细胞的募集免疫抑制细胞的募集免疫细胞表型和功能的切换免疫细胞表型和功能的切换精氨酸酶精氨酸酶 1;作为一个尿素循环的关键酶作为一个尿素循环的关键酶Thehallmarksofcancer.Cell.2000

14、Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤微环境微环境）新增新增4个特征个特征肿瘤微环境肿瘤微环境维持增殖维持增殖信号信号失去生长失去生长抑制抑制抵抗细胞抵抗细胞死亡死亡复制的永复制的永生化生化侵袭和转侵袭和转移移诱导血管诱导血管形成形成六大特征六大特征促肿瘤的促肿瘤的炎症炎症逃避免疫逃避免疫基因组不稳基因组不稳定和突变定和突变细胞能量细胞能量异常异常十大特征十大特征DouglasHanahan,RobertA.Weinberg外分泌体：肿瘤转移的主力军外分泌体：外分泌体：-是细胞分泌的直径大约为是细胞分泌的直径大约为40-100纳米的微小囊泡。纳米的微小囊泡。-可可由机体众多类型细胞释放由机体众多类型细胞释放,并广泛分布于唾液、血浆、乳汁、尿液等体液当