基因个体化治疗PPT文件格式下载.ppt

1、FDA：2013.12，已经批准超过200个需要患者基因信息指导才能准确治疗的药物，涉及约40%的患者。三甲评审标准要求：进行个体化给药方案的研究与监测We wouldnt think of buying shoes in a single size我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?那为什么我们就满足于千人一方呢？据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%10%至20%20%，其中5%5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。目前全世界死亡的病人中

2、，约有1/31/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4 4位。药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。个体化药学临床应用的意义个体化药学临床应用的意义降低医疗事故发生率缩短平均住院日提高医院收入为临床用药提供更精确的指导（精准剂量,减少不良反应，药物相互作用等）疗效好疗效好疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效毒副反应毒副反应药物反应的个体差异药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群相同药物治疗的一组人群基因基因?环境环境?药物不良药物不良反应反应药物效应据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%10%至2

3、0%20%，其中5%5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。药物有效率三环类抗抑郁药50-80%50-80%阻滞药65-85%65-85%ACEACE抑制药70-90%70-90%5-HT5-HT1 1 抑制药55-80%55-80%HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制药70-90%70-90%干扰素30-70%30-70%抗恶性肿瘤药30-80%30-80%药物剂量（mgmg）氯氮卓1515-6060 氯氮平2525-600600 奥氮平5 5-2020普萘洛尔10-240 10-240 美托洛尔12.5-200 12.5-200 卡托普利6.25-25 6.25-25 奈法唑酮50

4、50-300300 缬沙坦80-32080-320维拉帕米80-48080-480利血平0.125-1 0.125-1 相关药物的剂量范围相关药物的剂量范围各类常用药物的有效率各类常用药物的有效率0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%基因基因环境因素环境因素IIII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢

5、中的作用遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用新的医学模式新的医学模式:个体化治疗（个体化治疗（PersonalizedTherapy）根据分子诊断提出治疗方案根据分子诊断提出治疗方案诊断诊断分子诊断分子诊断-预测反应预测反应 治疗治疗理想反应理想反应药理学药理学+基因组学基因组学基因是载有特定生物遗传信息的基因是载有特定生物遗传信息的DNADNA分子片断，人类基因包括两大分子片断，人类基因包括两大区域区域:1.:1.编码区编码区（占占5%）;2.5%）;2.侧翼序列侧翼序列 DNADNA分子是由由腺嘌呤（腺嘌呤（A A）、胞嘧啶、胞嘧啶（C（C）、鸟嘌呤（）、鸟嘌呤（G G）、胸腺嘧啶（）、胸腺

6、嘧啶（T T，DNADNA专有）和专有）和尿嘧啶（尿嘧啶（U U，RNARNA专有）碱基排列组成专有）碱基排列组成,每个人都存在每个人都存在差异，将其称为多态性。差异，将其称为多态性。人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNPSNP，它意，它意味着个人间最小的遗传差异。味着个人间最小的遗传差异。A:腺嘌呤腺嘌呤T:T:胸嘧啶胸嘧啶G:G:鸟嘌呤鸟嘌呤C:C:胞嘧啶胞嘧啶CGTTCTCTATTAACACGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTGCAAGAGATAATTGTCGTCGTG GCTCTATTAACACT

7、CTATTAACAGCAGCAC CGAGATAATTGTGAGATAATTGT10q24.2Chromosome10CYP2C9 genen9Exonn55kbn490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT（Arg144Cys）Cys单核苷酸多态性单核苷酸多态性（SNP）n导致人致人类遗传易感性的重要因素易感性的重要因素n导致人致人类药物代物代谢和反和反应差异的重要因素差异的重

8、要因素GT突变突变野生型野生型 突突变型型变态反反应药动学药动学代谢代谢吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄药效学药效学靶向结合作用靶向结合作用免疫系统免疫系统毒副作用毒副作用治治疗作用作用药物耐受物耐受药物代谢酶药物代谢酶药物转运蛋白药物转运蛋白药物靶蛋白、受体药物靶蛋白、受体人类白血球抗原人类白血球抗原药物作用物作用基因与药物作用的关系原理基因与药物作用的关系原理基基因因 蛋白合成蛋白合成举例例：抗抗癫痫药丙戊酸丙戊酸钠的相关代的相关代谢酶CYP2C19其基因最主要的两个突其基因最主要的两个突变位点位点 CYP2C19*2:第第5外外显子子681位位 GA CYP2C19*3:第第4外外显子子

9、636位位 GA产生终止密码，过早终产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生无活止蛋白合成，产生无活性性CYP2C19CYP2C19酶，降低对酶，降低对丙戊酸代谢，使其在体丙戊酸代谢，使其在体内蓄积，发生毒副反应内蓄积，发生毒副反应18.CCATTGAC.CCATTGAC.GGTAACTG.GGTAACTG.CCATTGAC.CCGTTGAC.GGTAACTG.GGCAACTG.CCGTTGAC.CCGTTGAC.GGCAACTG.GGCAACTG.A/A野生型纯野生型纯合子合子单核苷酸多态性形成三种基因型和表型单核苷酸多态性形成三种基因型和表型XXXA/a野生型杂合野生型杂合子子a/a突变纯合子

10、突变纯合子高活性高活性中活性中活性低活性低活性GCCCGCCCA ACCTCCTC CGCCCGCCCG GCCTCCTC C甲病人甲病人乙病人乙病人Wild typeMutationWild typeWild typeConcentrationMutationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450CYP450CYP450 相同的剂量不同的血浆浓度相同的剂量不同的血浆浓度吸收吸收 -慢慢 -快快受体受体 -缺失缺失 -丰富丰富代谢代谢 -慢速慢速-中等中等-快速快速-超快速超快速排泄排泄 -缓慢缓慢 -正常正常药物体内过程药物体内过程）吸收吸收药物代

11、谢酶药物代谢酶药物转运药物转运分布分布药物转运药物转运代谢代谢药物代谢药物代谢酶酶排泄排泄药物转运药物转运CYP 450CYP 450 主要存在于肝微粒体中,它的活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系。CYP 450CYP 450酶系的基因主要有CYP1,CYP2,CYP3 CYP1,CYP2,CYP3 三家族,有以下几种重要的P450 P450 酶:CYP 1A2:CYP 1A2、CYP2A6CYP2A6、CYP2C9CYP2C9、CYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6、CYP2E1CYP2E1、CYP3A4CYP3A4。根据根据CYP2D6CYP2D6基因型调整

12、抗抑郁药剂量基因型调整抗抑郁药剂量38383939米帕明多虑平马普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM182182132132174174808030 012812881813838174174129129929281811321321791794141818112512598981191191521529292118118138138747475759393115115135135949411611613213270708484110110130130646411511593936060148148170170525238383838%平均剂量

13、关于CYP2D6的表型判断举例：关于举例：关于CYP2D6的表型判断，的表型判断，CYP2D6属于细胞色素属于细胞色素P450酶酶常见药物代谢酶基因型及表型判断常见药物代谢酶基因型及表型判断1 1受体基因突变药物计量调整受体基因突变药物计量调整1 1受体野生野生纯合子合子高高敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/25mg/次，次，bidbid100%100%阿替洛阿替洛尔尔50mg/50mg/次，次，qdqd100%100%比索洛比索洛尔尔5mg/5mg/次，次，qdqd100%100%杂合子合子中度中度敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/25mg/次，次，bidbid150%150%阿替洛

14、阿替洛尔尔50mg/50mg/次，次，qdqd150%150%比索洛比索洛尔尔5mg/5mg/次，次，qdqd150%150%突突变纯合子合子低低敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/25mg/次，次，bidbid建建议改用其他改用其他药物物阿替洛阿替洛尔尔50mg/50mg/次，次，qdqd建建议改用其他改用其他药物物比索洛比索洛尔尔5mg/5mg/次，次，qdqd建建议改用其他改用其他药物物 美托洛美托洛尔，根据根据CYP2D6基因基因调整整剂量量CYP 2D6（Genotype）美托洛尔剂量调整原则PM 弱代谢型弱代谢型1.心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少75%剂量。2.其他

15、适应症，警惕不良事件，如心动过缓、四肢冰冷。或换药，用阿替洛尔或比索洛尔。IM 中间代谢型中间代谢型1.心力衰竭：或减少50%剂量。UM 超快代谢型超快代谢型1.心力衰竭：或在评估疗效和副作用的前提下，可将剂量滴定到正常剂量的250%。2.其他适应症，换药，用阿替洛尔或比索洛尔。26项目类别检测基因相关药物检测意义高血脂高血脂用用药基因基因检测 有机阴离子转运蛋白基因（SLCO1B1）（SLCO1B1）、ABCB1 ABCB1 他汀类降脂药 基基因因突突变者者降降低低总胆胆固固醇醇作作用用显著著减减弱。弱。硝酸甘油硝酸甘油用用药基因基因检测 ALDH2 ALDH2 硝酸甘油硝酸甘油 基基因因突突变变导导致致硝硝酸酸甘甘油油难难以