1、Kd是使受体结合一半所需的配体浓度(mol/L)Kd越小,亲和力越高3.受体受体和配体结合的基本特征和配体结合的基本特征RLRL=KdR+LRL9受体变构(conformational change)相对特异性:同源的受体与同源的配体之间可以出现交叉结合10(2)饱和性受体和配体结合的饱和曲线配体的最大结合量(Bmax):反映受体的含量LBmaxRL/RT11(3)竞争性抑制(4)可逆性 配体与受体的结合是可逆的,配体与受体复合物可以解离,解离后得到的是配体而非代谢产物12按配体分:4.受体受体的类型的类型 Classification of Receptors Ad receptor:1,2
2、,1,2,3 ACh receptor:M1,M2,M3,M4,M5,NN,NM DA receptor:D1,D2 Histamine receptor:H1,H2 Opioid receptor:,GABA receptor:A,B,C13按细胞定位分:膜受体、细胞内受体4.受体受体的类型的类型 Classification of Receptors14(1)膜受体的分类:按功能分:神经递质和激素受体 转货受体(cargo receptor)粘附受体(cell adhesion receptor)15(1)膜受体的分类:按受体结构和作用机制分:G蛋白偶联受体 离子通道型受体 酶耦联受体16
3、17按受体结构和作用机制分:G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR):单一肽链,7TM识别、结合信号分子识别、结合信号分子与与G蛋白耦联蛋白耦联Transmembrane domain(TM)胞外域胞外域胞内域胞内域跨膜域跨膜域18离子通道型受体:配体门控离子通道N-乙酰胆碱受体(阳离子通道):4TM,五聚体-氨基丁酸受体(阴离子通道):4TM,五聚体IP3受体(Ca2+通道):68TM,四聚体194-5个亚单位(肽链)组成,每条肽链4次跨膜受体活化 离子通道开放 膜去极化或超极化20 酶耦联受体:酪氨酸激酶受体鸟苷酸环化酶受体丝氨酸或苏氨酸激酶受体磷酸
4、酶受体21酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体Tyrosine Kinase Receptor(RTKs)22l 细胞外段,配体结合部位l 中间段,跨膜结构l 细胞内段,酪氨酸激酶配体:胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子Tyrosine Kinase Receptor(RTKs)23(2)细胞内受体的分类甾体激素受体:糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素非甾体激素受体:甲状腺激素、维甲酸、VD3孤儿受体:?24以甾体激素受体为例转录活性功能区转录活性功能区具有细胞和启动子的特异性具有细胞和启动子的特异性识别、结合特异性激素识别、结合特异性激素COOHNH2配体结
5、合区配体结合区DNA结合区结合区N-端结合区端结合区高度保守、具有两个锌指结构高度保守、具有两个锌指结构与靶基因中的激素反应元件特异性相互作用与靶基因中的激素反应元件特异性相互作用255.受体受体的的作用作用识别并结合配基(recognition and specific binding)转导信号(signal transduction)基因调节学说:第二信使学说:环磷腺苷(cAMP)、环磷鸟苷(cGMP)、肌醇磷脂、钙离子等266.受体受体介导的的信号转导途径介导的的信号转导途径GPCRs介导的跨膜信号转导27The Nobel Prize in Physiology or Medicine
6、 1994G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cellsAlfred G.GilmanMartin Rodbell28G蛋白的发现蛋白的发现Normal Lymphoma Cell Mutated Lymphoma Cell 2930G-蛋白蛋白(鸟苷酸结合蛋白):细胞膜内侧,由、亚单位组成效应蛋白:l腺苷酸环化酶(AC)l磷脂酶C(PLC)l离子通道:Ca2+、K+通道G的激活与失活的激活与失活1.The G protein,composed of alpha-,beta-and gamma-
7、subunits,in its resting state with bound GDP.2.The receptor with bound hormone activates the G protein and replaces GDP.3.with GTP and the G proteins is activated.The subunits separate.4.Some seconds later the GTP,bound to the alpha-subunit,is hydrolysed to GDP.The subunits recombine.31Second messen
8、gerG protein effectorProtein kinase信号分子信号分子32主要主要的信号途径的信号途径(1)cAMP-PKA pathway(2)IP3-Ca2+pathway(3)DG-PKC pathway(4)G protein-ion channel pathway3334磷酸肌醇信号通路磷酸肌醇信号通路35 酶耦联受体介导的跨膜信号转导(1)Tyrosine Kinase Receptor36Insulin receptor37Growth factor receptor38Mitogen-activated protein kinase(MAPK)pathwayPT
9、K:proteintyrosinekinaseRas:Gprotein.Itconsistsofansubunit,subunit,andsubunitMAPKKK:MAPKkinasekinaseMAPKK:MAPKkinaseMKP:MAPKphosphatases TF:tissuefactor39(2)Receptor guanylyl cyclaseSoluble GC40离子通道受体介导的跨膜信号转导N2-ACh receptor channel41细胞内受体介导的信号转导途径型核受体型核受体42I型核受体的作用机制型核受体的作用机制43II型核受体的作用机制型核受体的作用机制44
10、Any other pathway else?457.受体受体的的调节调节(1)受体数量的调节向下调节:受体数量减少向上调节:受体数量增多机制:受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节46(2)受体受体亲和力调节:亲和力调节:受体磷酸化与脱磷受体磷酸化与脱磷酸化酸化 47 受体的寡聚化受体的寡聚化受体的变构受体的变构失敏(desensitivity):受体接触激素/配体一定时间后其功能减退,对特定配体的反应性减弱增敏(hypersensitivity):受体接触激素/配体一定时间后其功能增强,对特定配体的反应性增
11、强48(3)受体与其效应器解联(4)受体的扣押与内移(5)储备受体(spare receptor)49Spare receptors(receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy508.受体受体的检测和研究的检测和研究方法方法放射配基结合分析法亲和层析法单克隆抗体技术分子生物学技术生物信息学技术51(二二)受体与疾病受体与疾病52 Clinical case53病史:女性,6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊.患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤,此后,黄色瘤渐扩展为条纹状及片
12、状,且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。体检:心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音 Clinical case54实验室检查:总胆固醇(TC)21.3 mmol/L(2.825.95 mmol/L)甘油三酯(TG)1.2 mmol/L(0.561.7 mmol/L)HDL-C 0.8 mmol/L(1.032.07 mmol/L)LDL-C 19.6 mmol/L(2.73.2 mmol/L)ECG示左室肥厚及心肌缺血心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/狭窄/异常光斑 进一步病史:7岁时每于剧烈运动即
13、心绞痛发作 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 10岁于冠脉搭桥术后猝死 Clinical case55 Quiz:该患者患有何种疾病?该疾病的分子机制是什么?家族性高胆固醇血症患者FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症,为常染色体显性遗传,易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。56LDL受体突变的类型及分子机制 57家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 (FH)LDL受体缺陷:数量减少:LDLR基因突变而不能编码正常的受体蛋白,致受体合成减少。最常见,占50%以上结构异常:编码LDLR配体结合区的碱基缺失或点突变,使LDLR不能与配体结合 功能异常:编码LDLR胞浆区的基因突变使LDLR与LDL结合后不能聚集成簇而内吞入细胞 58(人群发病率为百万分之一)(人群发病率为百万分之一)59601.受体异常的原因和机制受体异常的原因和机制受体基因表达异常导致受体数量异常 受体基因突变导致受体结构异常自身免疫性受体功能失调受体相关因子或辅助因子异常612.受体病受体病 (receptor disease)概念:因受体的数量、结构或调节功能变化,使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效
copyright@ 2008-2022 冰豆网网站版权所有
经营许可证编号:鄂ICP备2022015515号-1