1、1-5g/kg乙醇饮料白酒、葡萄酒及果酒、啤酒等0.5-1g/kg固体食品奶粉、蛋白粉、特殊营养食品、固体饮料等、焙烤食品及肉制品等5-25 g/kg三、证明技术上确有必要和使用效果的资料或者文件3.1 多肽研究的历史3.1.1 一个世纪以来全球多肽研究概况1902年,伦敦大学医学院的两位生理学家Bayliss和Starling在动物胃肠里发现了一种能刺激胰液分泌的神奇物质。他们把它称为胰泌素。这是人类第一次发现的多肽物质。由于这一发现开创了多肽在内分泌学中的功能性研究,其影响极为深远,诺贝尔奖委员会授予他们诺贝尔生理学奖。 1931年,一种命名为P物质的多肽被发现,它能兴奋平滑肌并能舒张血管
2、而降低血压。科学家们从此开始关注多肽类物质对神经系统的影响,并把这类物质称为神经肽。1953年,由Vigneand领导的生化小组第一次完成了生物活性肽催产素的合成。此后整个50年代的多肽研究,主要集中于脑垂体所分泌的各种多肽激素。 50年代末,Merrifield发明了多肽固相合成法并因此荣获诺贝尔化学奖。60年代初期,多肽的研究出现了惊人的发展,多肽的结构分析、生物功能等都相继取得成果。 1965年中国科学家完成了牛结晶胰岛素的合成,这是世界上第一次人工合成多肽类生物活性物质。70年代,神经肽的研究进入高潮,脑啡肽及阿片样肽相继发现,进入了多肽影响生物胚胎发育的研究。1973年Guillem
3、in博士分离出14个氨基酸的多肽,可抑制生长激素的分泌,命名为生长激素抑制因子(SPIF),因此荣获诺贝尔医学生理学奖。 1975年Hughes和Kosterlitz从人和动物的神经组织中分离出内源性肽,丰富了生物制药内容,开拓了“细胞生长调节因子”这一生物制药的新领域。这一时发现的细胞生长调节因子多达100种,超过了临床应用的多肽激素和其他活性多肽的总和。80年代开始,多肽研究逐渐发展为独立的专业,它包含了生命科学最新的分子生物学、生物合成学、免疫化学、神经生理学、临床医学等多个学科。特别是基因工程的引入,使得许多多肽得以大规模的表达。1983年,Bolel发现心房钠尿肽ANP,揭示了肽对冠
4、心病的治疗作用。 1986年的诺贝尔生理学奖颁给了发现多肽生长因子(NGF)的Stanley Cohen,表彰他为基础科学研究开辟了一个具有广泛重要性的新领域。1987年美国批准了第一个基因药物人胰岛素。90年代,人类基因组计划启动。随着科学家们解密一个个基因,多肽研究及其应用出现了空前繁荣的局面。人们发现所有基因表达的生命现象都是由蛋白质而呈现,人体所有的生理活动最终需要蛋白质才能完成,而基因只是合成蛋白质的信息指令。于是科学家把眼光放在生物工程的另一项庞大计划上,那就是蛋白质组计划。肽是构成蛋白质的结构片段,也是蛋白质发挥作用的活性基因部分。实际上动物体内的功能性蛋白质多为载体,它们的作用
5、多由挂在其上的肽段来完成。透过多肽既可深入研究蛋白质的性质,又为改变和合成新的蛋白质提供了基础材料。由此可见,蛋白质工程从某种意义上来说就是对多肽的研究。多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质。自从20世纪初人类发现肽,特别是生物化学家用人工方法合成多肽40多年以来,伴随着分子生物学、生物化学技术的飞速发展,多肽的研究取得了惊人的、划时代的进展。人们发现存在于生物体的多肽已有数万种,并且发现所有的细胞都能合成多肽。同时,几乎所有细胞也都受多肽调节,它涉及激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域,生命活动中的细胞分化、神经激素递质调节、肿瘤病变、免疫调节等均与活性多肽密切相关。随着现代生物技术
6、的进步和生命科学的发展,多肽在生物体内的生理功能受到越来越多重视,尤其是许多活性肽生理功能和结构的明朗,更是推动了科学界对活性肽的研究。3.2 专家谈肽找到一种新的抗衰老药物肽,肽能使人变得年轻、健康,肽使化妆品世界发生了巨大变化。 德国著名科学家 鲍威尔克鲁德 博士小分子活性多肽疗法,将至少提高人类寿命二十年。美国著名生物学家 克拉兹 博士小分子多肽具有极强的活性和多样性,能够迅速提高人体的免疫力。补充多肽,提高免疫力是永葆健康的根本途径。中国著名营养学专家 于若木 先生生物科学中的许多重要课题如细胞分化、免疫防御、肿瘤病变、抗衰防老、生殖控制、生物钟节律以及分子进化等都涉及有关的活性肽。中
7、科院上海生化研究所 龚岳亭 教授3.3 蛋白质摄入不足导致的现代人亚健康状态根据统计资料:由于贫困、工作紧张、精神压力、减肥节食以及肠胃疾病、癌症、贫血、肾病、各种结核病、肝硬化、腹水、烧伤、失血等以及老龄人均不同程度地存在着蛋白质的摄入不足。20世纪80年代以来,我国营养学家对7个省18个贫困地区1万名学龄前儿童进行了为期4年的连续调查,发现营养不良现象非常严重,其中蛋白质的摄入量不足WHO规定的60。近年社会医学工作调查,在发达地区由于生活节奏加快,精神压力异常增加以及白领阶层的减肥节食,也导致蛋白质摄入不足,代谢异常的人群增加。单纯的蛋白质营养不良又叫加西卡病,这或许是来源于非洲的单词,
8、单纯的能量不足时叫消瘦;临床上通常把这两种现象叫单纯性蛋白质能量营养不良症或PEM。单纯的PEM症在临床上较少见到,但在慢性消耗性疾病患者中则常见,尤其是在癌症患者和艾滋病的患者中几乎占到90以上。现代都市和贫困地区存在着相当数量的蛋白质营养不良族群,他们的临床表现主要是能量损失或不足,如体力不支、睡眠不安、怕冷、怕热、性冷淡、无法进行正常的体力劳动和运动,其次为肌肉组织萎缩、皮肤松弛;腿部、脸部易水肿、脂肪肝、无名皮疹、伤口愈合不良、记忆力下降、视力减弱等。再者免疫力低下易感冒、感染。在做血检时通常会发现这些族群的血浆蛋白处于正常值的下限,其中白蛋白、转铁蛋白、甲状腺素结合前体蛋白和视轴蛋白
9、(retinolbindingprotein)均处于低水平时,患者易于感染各种疾病并且出现早衰症状,如果是儿童则感染后死亡率增加3040。3.4 多肽相对于蛋白质和氨基酸的优点传统的观点认为,治疗蛋白质营养不良人群的最有效的方法是使用氨基酸产品,但是随着科学研究的不断深入,人们逐渐认识到,作为营养物质,多肽相对于蛋白质和氨基酸有着相当突出的优势。多肽是分子结构介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物,任何一种蛋白质中都有肽键结构。大多数蛋白质的分子结构非常复杂,相对分子量在10万以上,并且分子高度压缩、折叠,形成了立体规则实体,正是这些复杂的结构严重影响机体的消化和吸收率。人体多肽物质来源于蛋白质营
10、养,主要是两个方面,一是食物在消化过程中蛋白质产生多肽,被身体吸收,二是体内细胞利用蛋白质的降解物氨基酸直接合成。从氨基酸营养的角度来分析,构成多肽和蛋白质的氨基酸没有什么不同,但是多肽的分子量比蛋白质小很多,而且具有一些蛋白质所没有的生理调节功能。 肽优于大分子蛋白质,首先体现在,肽是体现信息的信使,以引起各种各样不同的实效的正性或异性生理活动和生化反应调节;其次,肽的活性高,在微量和低浓度的情况下,多肽都能发挥其独特的生理作用;第三,肽的分子量小,易于改造,相对于蛋白质而言较易人工化学合成;而大分子蛋白质则不具备这一特点。其四,透过多肽的片断可以深入研究蛋白质的性质,并且为改变和合成新的蛋
11、白质提供基础材料;第五,肽的抗原性远低于大分子蛋白质,研究证明相对分子量在3400以下的肽类不会引起过敏发应;第六,由于多肽本身是小分子物质,多肽的免消化、直接吸收的营养特性,可以提高功效和减轻胃肠道的消化负担,对于消化功能不好的人群具有极其明显的优点。肽同样优于氨基酸,一是较氨基酸吸收快速;二是以完整的形式被机体吸收;三是主动吸收(氨基酸属被动吸收);四是低耗,与氨基酸比较,肽吸收具有低耗或不需消耗能量的特点,肽通过十二指肠吸收后,直接进入血液循环,将自身能量营养输送到人体各个部位;五是肽吸收较氨基酸具有不饱和的特点;六是氨基酸只有20种,功能可数,而肽以氨基酸为底物,可合成上千上万种,功能
12、也就更为全面;七是各种肽之间运转无竞争性和不存在抑制性。另外,作为基础营养物质,多肽比氨基酸更易吸收,生物利用价值高。某些低分子的肽类,还同时具有防病、治病,调节人体生理机能的功效,这些功效是原蛋白质及其所组成的氨基酸所不具备的。蛋白质的水解产物除了作为营养品满足人体生长发育的需要外,还具备特殊的生理调节功能,这些功能往往不能用原食品的氨基酸组成来解释。功能性多肽是将大分子蛋白质应用生物技术切割而成,切割以后的小分子蛋白质片段,可以产生原蛋白质所没有的生理调节功能。3.5 生物活性肽的显著生物学功能3.5.1 小肽人体吸收蛋白质的主要形式,是以肽的形式吸收的,不是以氨基酸的形式吸收的。与氨基酸
13、运输体系相比,小肽具有吸收快速、低耗,不易饱和的特点,肽在人体合成蛋白质率较氨基酸高26%。氨基酸只有20种,功能固定,屈指可数,而以氨基酸为基料合成的多肽,可合成上百种上千种,其功能具有多样性。因而可以利用这类易消化吸收的肽为某些特殊身体状况的人群补充营养,适合于手术后,特别是消化道手术后,尚处于康复期的患者;因精神压力、过度劳累及夏天厌食等引起的肠胃功能失调者;维持耐久力运动,或运动后需及时快速补充氮源,而又要避免增加胃肠负担者;消化器官未发育成熟的婴幼儿,或消化吸收功能开始衰退的老人。小肽对乳酸菌、双歧杆菌和酵母等多种微生物的生长有显著促进作用,这对食物营养的吸收具有重要意义。小肽(特别
14、是二肽、三肽)的低抗原性,使得食后不会引起过敏反应,小肽的渗透压比氨基酸低,食后也不会引起痢疾或不良反应。3.5.2 抗菌肽抗菌肽是动物机体具有天然免疫力的重要原因,到目前为止已发现5大类约50多种。由于使用抗生素会导致人类致病菌对抗生素产生耐药性,所以使用抗菌肽代替抗生素是将来生物饮血发展的必然,具有无限的发展前景。3.5.3 抗氧化活性肽环境污染、紫外线、放射线以及包括细胞呼吸在内的一些正常的代谢过程都可以产生自由基,而自由基可导致活细胞和组织的氧化损伤。活性氧与油脂、蛋白质以及DNA分子的反应可诱发膜损伤、蛋白质变性、酶失活和DNA变性,结果可导致各种疾病,如动脉硬化、心血管疾病、癌症和
15、一些慢性病等;自由基的存在,也可加速衰老的进程。抗氧化活性肽是生物活性肽的一种,它通过减少氧自由基、羟自由基,从而达到抗衰老的功能。3.5.4 生物毒素生物毒素基本上是多肽类物质。它们经分离纯化之后,具有很好的麻醉、强心、镇痛、抗癌、抗菌和抗病毒作用,很有希望从中开发出可用于神经系统、心血管系统疾病治疗的特效药物。3.5.5 抗肿瘤与免疫调节活性肽人乳或牛乳中的酪蛋白含有刺激免疫的生物活性肽,大豆蛋白和大米蛋白通过酶促反应,可产生具有免疫活性的肽,如来源于大米蛋白的序列为GYPMYPLR的八肽;来源于大豆蛋白的胰蛋白酶解物,序列为HCQRPR的六肽;来源于人的免疫球蛋白,序列为QRPR及GQRP的四肽;来源于人乳或牛乳的酪蛋白,序列为GFL的三肽以及白细胞(杀菌素)免疫活性肽(如干扰素)等都具有免疫活性。有些肽除了具有刺激巨噬细胞的吞噬能力外,还能抑制肿瘤细胞的生长。 3.5.6 神经活性肽多种食物蛋白经酶解后,会产生类鸦片活性的肽,小麦谷蛋白来源的类鸦片活性肽是体外胃蛋白酶及嗜热菌蛋
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