DPP-4抑制剂疗效及安全性分析PPT文档格式.pptx

1、更多研究表明：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依赖的非葡萄糖依赖性性41932：第：第1次使用次使用“肠促胰素肠促胰素”的概念：的概念：来自肠道的一种可来自肠道的一种可以调节进食后胰岛以调节进食后胰岛素分泌的物质素分泌的物质11971：分离出第：分离出第1种肠促胰素：GIP2002:发现曾经被认发现曾经被认为是无活性的为是无活性的GLP-1（9-36）的代谢产物，的代谢产物，具有一定的生物学活具有一定的生物学活性性3FPO1986：发现：发现T2DM患者的肠患者的肠促胰素效应促胰素效应21964-1967：口服葡萄：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更引起的胰岛素分泌

2、更多。这种差异被称为多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应1.KimWetal.Pharmacol Rev.2008;60（4）:470512.2.NauckMetal.Diabetologia.1986;29（1）:4652.3.Deaconetal.Am J Physiol Endocrinol Metab.2002;282（4）:E873E879.4.Nikolaidisetal.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005;289（6）:H2401H2408.2.0平均值 SE;n=6;*P0.05;0102=葡萄糖输注时间NauckJ.ClinE

3、ndocrinolMetab.1986;63:4928.检测8名健康对照受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，受试者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应静脉血浆葡萄糖（mmol/L）时间（分钟）115.50016012018002C肽（nmol/L）0.00.51.01.5时间（分钟）016012018002口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖*肠促胰素效应肠促胰素效应与静脉注射葡萄糖相比口服葡萄糖增强了细胞反应肠促胰素GIP和GLP1的分泌及代谢SeinoY,FukushimaM,YabeD.JDiabetesInvest.2010;1（1/2）:8

4、23小肠营养物质K细胞L细胞分泌肠促胰素效应肠促胰素效应 失活肾排泄GIP:glucosedependentinsulinotropicpolypepide（葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽）GLP1:glucagonlikepeptide（GLP）1（胰高血糖素样多肽1）.GIP由上消化道的K细胞分泌，GLP1由下消化道的L细胞分泌，分泌的GIP及GLP1会迅速被二肽基肽酶dipeptidylpeptidase4（DPP4）酶解失活,进而由肾排泄肠促胰素在血糖稳态中的作用DPP=dipeptidylpeptidase;GLP=glucagonlikepeptide;GIP=gastricinhi

5、bitorypeptide;GI=gastrointestinal.细胞细胞细胞细胞肠促胰素释放增加肠促胰素释放增加+-血糖稳态血糖稳态食物摄取食物摄取肠促胰素的作用肠促胰素的作用胰岛素释放增加胰岛素释放增加胰高血糖素胰高血糖素降低降低胰岛胰岛LiverMuscleDPP-4酶迅速降解酶迅速降解肠促胰素肠促胰素胃肠道胃肠道肠促胰素（肠促胰素（GIP和和GLP-1）持续分泌持续分泌肝脏肝脏肌肉肌肉肌肉摄取葡肌肉摄取葡萄糖增加萄糖增加肝糖输肝糖输出减少出减少DruckerDJetal.Lancet.2006;368（9548）:16961705.2型糖尿病患者肠促胰素效应降低Adaptedfrom

6、NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:4652.口服葡萄糖（50g）静注葡萄糖（variable）对8名健康受试者和14名2型糖尿病患者测定口服和静脉注射50g葡萄糖后的反应2型糖尿病和健康受试者糖负荷后的反应健康受试者N=8）2型糖尿病患者（N=14）静脉血糖静脉血糖（mmol/l）时间时间（min）时间时间（min）010151201800160051015512018001600202静脉糖负荷后胰岛素静脉糖负荷后胰岛素（mU/l）（nmol/l）020406080020406080000.10.30.40.60.50.20.10.30.40.60.50.2*

7、静脉血糖静脉血糖（mmol/l）*P0.05totherespectivevalueaftertheoralload时间时间（min）时间时间（min）120180601201806002020101（nmol/l）静脉糖负荷后胰岛素静脉糖负荷后胰岛素（mU/l）2型糖尿病患者GLP1水平降低*20151050GLP-1（pmol/L）060120180240ToftNielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:37173723.进餐进餐时间时间（分钟分钟）NGT（n=33）IGT（n=15）2型糖尿病型糖尿病（n=54）*P0.05betweenty

8、pe2diabetesandNGTgroups.MeanSE;N=22;0102=葡萄糖输注时间。5002型糖尿病患者 GIP（pg/mL）时间（min）050010001500200025006012018002时间（min）0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖 GIP（pg/mL）2型糖尿病患者葡萄糖负荷后GIP水平正常NauckMA,etal.Diabetologia.1986;4652.GLP1对血糖调节的作用更为全面GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L细胞（回肠和结肠）K细胞 （十二指肠和空肠）2型糖尿病患者中分泌型糖尿病

9、患者中分泌是是否否 餐后胰高糖素餐后胰高糖素是是否否 食物摄入食物摄入是是 否否延缓胃排空延缓胃排空是是 否否促进促进 细胞增殖细胞增殖是是是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.2型糖尿病（n=10）Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:7414.30060120180240270180900安慰剂*GLP1葡萄糖（mg/dL）安慰剂GLP13002001000*GLP1安慰剂30060120180240胰岛素（pmol/L）20100*GLP1安慰

10、剂30060120180240胰高血糖素（pmol/L）时间（分钟）平均值（SE）;*P0.05胰高血糖素胰高血糖素样肽样肽-1（GLP-1）以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌在2型糖尿病的治疗中，GLP1更有价值l肠促胰素的效应在肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱型糖尿病患者中减弱l在在2型糖尿病患者中型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小水平正常甚至略微升高，但其作用很小l相反，相反，2型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损水平降低，且其作用受损l因此开发提高因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义水平

11、的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;2929-2940.主要内容肠促胰素的促胰素的发展展几种几种DPP-4抑制抑制剂简介介DPP-4的心血管安全性的心血管安全性已在中国上市的DPP4抑制剂1.Onglyza,saxagliptin.EPARsummaryforthepublic.2.Januvia,sitagliptin.EPARsummaryforthepublic.3.Galvus,vildagliptin.EPARsummaryforthepublic.西格列汀西格列汀沙格列汀沙格列汀维格列汀维格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀商品名捷诺维

12、安立泽佳维乐欧唐宁尼欣那所属公司默沙东阿斯利康/百时美施贵宝诺华勃林格殷格翰/礼来武田/赛诺菲全球批准情况EU/USAEU/USAEUUSAJP/USA几种DPP4抑制剂的化学结构西格列汀维格列汀沙格列汀ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648658,2010.阿格列汀利格列汀西格列汀西格列汀沙格列汀沙格列汀维格列汀维格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀剂量（mg）100mgQD5mgQD50mgBID5mgQD25mgQD活性GLP1水平的增加2倍23倍3倍4倍23倍达峰时间（h）2141.751212半衰期（h）12.42.53.1（活性代

13、谢产物）2312021.424小时对血浆DPP4活性的抑制80%70%80%80%80%主要CYP异构体CYP3A4CYP2C8CYP3A4/5未发现很少代谢很少代谢主要排泄途径肾肝/肾肝胆汁/肠道肾1.沙格列汀说明书2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51（8）:5015143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2几种DPP4抑制剂的参数对照筛选:N=1384随机化:n=530入选FAS分析n=339完成者 n=306入选 FAS分析n=169完成者n=133安慰剂 n=178（APaT人群）西格列汀 100mgq

14、dn=352（APaT人群）排除:n=854APaT=所有治疗患者;FAS=全分析集.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106116.西格列汀单药治疗临床试验9.29.08.88.68.48.28.07.8061218时间（周）HbA1c的改变，均数SE，%FAS=全分析集;qd=每日一次;SE=标准误.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;106116.西格列汀 100mgqd（n=339）安慰剂（n=169）组间差异1.0mmol/L18;P0.001达到研究终点时，使用100mg西格列汀治疗的患者的HbA1

15、C显著降低,相对安慰剂HbA1c下降了1.0%（P0.001）西格列汀单药治疗显著降低HbA1c二甲双胍2000mgQD西格列汀 100mgQD单盲安慰剂T2DM，1878岁，未经药物治疗或停止治疗4个月，HbA1c为6.59.0%visit13周筛选Rvisit22周单盲开始visit3第1天随机分配visit4第6周visit5第12周visit6第18周visit7第24周（35周内为滴定调节剂量期）Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.14631326.2009.01187.西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究完成方案人群（第24周）差异=0.12（0.05，0.20）根据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立。西格列汀100mg，456例 二甲双胍2000mg，443例Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.14631326.2009.01187.0.43%0.57%基线A1c=7.2%自基线的A1c改变%西格列汀与二甲双胍的降糖效果相当024W安立泽安慰剂A AB BC C生活方式干预32导入期单盲安慰剂患者入选 主要入组条件 HbA1c7%10%未经过药物治疗的2型糖尿病患者D