1、19531953年,肯定病变部位在黑质和纹状体。年,肯定病变部位在黑质和纹状体。19601960年,发现与黑质纹状体中年,发现与黑质纹状体中年,发现与黑质纹状体中年,发现与黑质纹状体中DADA含量显著降低有关。含量显著降低有关。19611961年,用年,用年,用年,用L-L-DopaDopa治疗取得良好的效果。治疗取得良好的效果。10/25/20223主要症状主要症状pp静止性震颤静止性震颤静止性震颤静止性震颤pp肌紧张强直肌紧张强直肌紧张强直肌紧张强直pp运动障碍、姿势反射受损运动障碍、姿势反射受损运动障碍、姿势反射受损运动障碍、姿势反射受损(呈特殊面容、姿势与步(呈特殊面容、姿势与步(呈特
2、殊面容、姿势与步(呈特殊面容、姿势与步态)。态)。pp严严严严重重重重患患患患者者者者伴伴伴伴有有有有记记记记忆忆忆忆障障障障碍碍碍碍、痴痴痴痴呆呆呆呆、生生生生活活活活不不不不能能能能自自自自理理理理,甚甚甚甚至卧床不起至卧床不起至卧床不起至卧床不起10/25/20224分类分类pp原发性(帕金森病):病因尚未阐明。原发性(帕金森病):pp继继继继发发发发性性性性(帕帕帕帕金金金金森森森森综综综综合合合合征征征征):抗抗抗抗精精精精神神神神病病病病药药药药、脑脑脑脑炎炎炎炎、脑脑脑脑动动动动脉硬化、脉硬化、脉硬化、脉硬化、COCO、锰中毒、利血平等所致。、锰中毒、利血平等所致。病因机制病因机
3、制pp多巴胺(多巴胺(多巴胺(多巴胺(DADA)学说(公认)学说(公认)学说(公认)学说(公认)pp氧自由基学说氧自由基学说氧自由基学说氧自由基学说10/25/20225多巴胺(多巴胺(多巴胺(多巴胺(DADA)学说)学说)学说)学说DA AchDA Ach:锥体外系反应(震颤麻痹):锥体外系反应(震颤麻痹)DA AchDA Ach:不自主运动,手足徐动症、舞蹈病:不自主运动,手足徐动症、舞蹈病黑质黑质黑质黑质纹状体纹状体纹状体纹状体额叶额叶额叶额叶 DADA以维持正常的体态姿势以维持正常的体态姿势以维持正常的体态姿势以维持正常的体态姿势锥体外系锥体外系锥体外系锥体外系动态平衡动态平衡动态平衡
4、动态平衡AchAch(-)(+)10/25/20226研究进展研究进展-氧自由基学说氧自由基学说氧自由基学说氧自由基学说pp正常脑内正常脑内正常脑内正常脑内CACA递质递质递质递质 DADA、NA NA MAOMAO H H2 2OO2 2 过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶/过氧化物酶过氧化物酶过氧化物酶过氧化物酶 清除清除清除清除ppPDPD病人病人病人病人过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶/过氧化物酶过氧化物酶过氧化物酶过氧化物酶含量活性减少含量活性减少含量活性减少含量活性减少 DADA、NA NA MAOMAO H H2 2OO2 2/OO2 2 Fe2+Fe2+OO2 2
5、-/OH/OH 导致导致导致导致DADA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死神经细胞膜脂质过氧化变性坏死神经细胞膜脂质过氧化变性坏死神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。医源性:PDPD病人长期大量应用左旋多巴,脑内病人长期大量应用左旋多巴,脑内病人长期大量应用左旋多巴,脑内病人长期大量应用左旋多巴,脑内DADA增增增增加。加。10/25/20227新的治疗思路新的治疗思路 氧化应激氧化应激氧化应激氧化应激自由基学说自由基学说自由基学说自由基学说,导致神经元变性坏死,导致神经元变性坏死,导致神经元变性坏死,导致神经元变性坏死,又启发另一种抗氧化治疗思路。又启发另一种抗氧化治疗思路。1.1.采用采用采用采用MA
6、O-BIMAO-BI和和和和维生素维生素维生素维生素E E等抗氧化药物治疗早期等抗氧化药物治疗早期等抗氧化药物治疗早期等抗氧化药物治疗早期PDPD作为作为作为作为首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓PDPD病变进程;病变进程;2.2.在病人病情许可的前题下,应尽量在病人病情许可的前题下,应尽量在病人病情许可的前题下,应尽量在病人病情许可的前题下,应尽量延缓使用左旋多巴延缓使用左旋多巴延缓使用左旋多巴延缓使用左旋多巴的的的的时间。或者采用时间。或者采用MAO-BIMAO-BI、抗氧化剂(抗氧化剂(
7、抗氧化剂(抗氧化剂(VitEVitE)与左旋多与左旋多与左旋多与左旋多巴合用以巴合用以巴合用以巴合用以减少左旋多巴减少左旋多巴减少左旋多巴减少左旋多巴的用量。的用量。10/25/20228n n增强中枢增强中枢增强中枢增强中枢DADA神经功能神经功能神经功能神经功能拟多巴类药拟多巴类药拟多巴类药拟多巴类药1.1.左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴(L-DOPA)(L-DOPA)2.2.左旋多巴增效药左旋多巴增效药左旋多巴增效药左旋多巴增效药3.3.DA-RDA-R激动药激动药激动药激动药 (溴隐亭溴隐亭溴隐亭溴隐亭)4.4.促多巴胺释放药物促多巴胺释放药物促多巴胺释放药物促多巴胺释放药物(金刚烷
8、胺金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺)n n阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药 苯海索苯海索苯海索苯海索根据以上发病机制,提出根据以上发病机制,提出PD治疗思路治疗思路10/25/20229(一)多巴胺前体药一)多巴胺前体药左旋多巴(左旋多巴(左旋多巴(左旋多巴(L-dopa)L-dopa)左旋多巴在脑内转变为左旋多巴在脑内转变为左旋多巴在脑内转变为左旋多巴在脑内转变为多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺,补充纹状体中多巴,补充纹状体中多巴,补充纹状体中多巴,补充纹状体中多巴胺的不足胺的不足胺的不足胺的不足
9、(被残存的神经元利用或在细胞外转化为多巴被残存的神经元利用或在细胞外转化为多巴被残存的神经元利用或在细胞外转化为多巴被残存的神经元利用或在细胞外转化为多巴胺后进入突触间隙胺后进入突触间隙胺后进入突触间隙胺后进入突触间隙)。拟左旋多巴类药拟左旋多巴类药10/25/2022101.1.吸收吸收吸收吸收 口服口服口服口服易吸收易吸收易吸收易吸收吸收吸收吸收吸收减少减少减少减少因素因素因素因素:2.2.代谢代谢代谢代谢 肝脏肝脏肝脏肝脏 ,经经经经多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶代谢为代谢为代谢为代谢为DADA。1%1%进入中枢进入中枢进入中枢进入中枢 DADA治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用
10、99%99%在外周在外周在外周在外周 DADA副作用副作用副作用副作用合用合用合用合用多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 -甲基多巴肼、苄丝肼可甲基多巴肼、苄丝肼可甲基多巴肼、苄丝肼可甲基多巴肼、苄丝肼可提提提提高作用高作用高作用高作用。3.3.排泄排泄排泄排泄 MAO or COMTMAO or COMT代谢代谢代谢代谢肾排肾排肾排肾排胃排空胃排空减慢减慢胃胃pH偏低偏低高蛋白食物高蛋白食物抗胆碱药抗胆碱药体内过程体内过程10/25/2022111.1.各种类型各种类型各种类型各种类型PDPD病病病病 对其他原因引起的帕金森综合征也有效,对其他原因引起的帕金森综
11、合征也有效,对其他原因引起的帕金森综合征也有效,对其他原因引起的帕金森综合征也有效,但对吩噻嗪类等但对吩噻嗪类等但对吩噻嗪类等但对吩噻嗪类等抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药所引起的无效所引起的无效所引起的无效所引起的无效特点:特点:对对对对轻症及较年轻患者轻症及较年轻患者轻症及较年轻患者轻症及较年轻患者疗效较好;疗效较好;对对对对肌肉僵直及运动困难肌肉僵直及运动困难肌肉僵直及运动困难肌肉僵直及运动困难疗效较好,而对肌肉震颤症状疗疗效较好,而对肌肉震颤症状疗疗效较好,而对肌肉震颤症状疗疗效较好,而对肌肉震颤症状疗效差;效差;作用较慢,仅能缓解症状,不能阻止病情进展作用较慢,仅能缓解症状,
12、不能阻止病情进展作用较慢,仅能缓解症状,不能阻止病情进展作用较慢,仅能缓解症状,不能阻止病情进展2.2.肝昏迷肝昏迷肝昏迷肝昏迷 左旋多巴进入脑内,可合成左旋多巴进入脑内,可合成左旋多巴进入脑内,可合成左旋多巴进入脑内,可合成NANA,恢复中枢功,恢复中枢功,恢复中枢功,恢复中枢功能。不能改善肝功能能。不能改善肝功能临床应用临床应用10/25/2022121.1.消化道症状:消化道症状:80%80%与与与与CTZCTZ有关。有关。2.2.心血管心血管心血管心血管系统:系统:体位性低血压体位性低血压体位性低血压体位性低血压、心律失常心律失常心律失常心律失常3.3.精神症状精神症状精神症状精神症状
13、 :兴奋,焦虑等。4.4.舞蹈症舞蹈症舞蹈症舞蹈症5.5.开关反应开关反应开关反应开关反应不良反应不良反应10/25/202213药物相互作用药物相互作用1.1.维生素维生素维生素维生素B B6 6是多巴脱羧酶的辅基,可增强左旋多巴的外是多巴脱羧酶的辅基,可增强左旋多巴的外是多巴脱羧酶的辅基,可增强左旋多巴的外是多巴脱羧酶的辅基,可增强左旋多巴的外周副作用。周副作用。2.2.抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药阻断黑质阻断黑质阻断黑质阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体,利舍平纹状体通路多巴胺受体,利舍平纹状体通路多巴胺受体,利舍平纹状体通路多巴胺受体,利舍平耗竭多巴胺,所以能对抗左旋多巴的作用。耗竭多巴胺,所以能对抗左旋多巴的作用。3.3.抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药能引起体位性低血压,加强左旋多巴
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