13药物遗传学2-13PPT文件格式下载.ppt

1、药药 物物 遗遗 传传 学学v药物遗传学（药物遗传学（pharmacogeneticspharmacogenetics）:又称药理遗又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的学科。主要研究机体的遗传因素遗传因素对对药物代谢药物代谢和和药药物反应物反应的影响，特别是遗传因素引起的的影响，特别是遗传因素引起的异常药物异常药物反应反应。Contents第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础第二节第二节 环境因子反应的遗传基础环境因子反应的遗传基础第三节第三节 药物基因组学药物基因组学药物的代谢过程：药物的代谢过程：药

2、物药物 膜蛋白膜蛋白转运转运吸收吸收 与与血清蛋白血清蛋白结合运输结合运输分布分布 与靶细胞与靶细胞（受体）（受体）相互结合相互结合生物转化（降解、解毒生物转化（降解、解毒-）一系列一系列酶酶促反应促反应排泄排泄结构基因结构基因第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢（二）琥珀酰胆碱敏感性（二）琥珀酰胆碱敏感性二、药物受体遗传与药物效应二、药物受体遗传与药物效应（一）恶性高热（一）恶性高热三、三、葡萄糖葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶

3、缺乏症Description of the contents一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢遗传多态性（遗传多态性（genetic polymorphism）：）：正常正常群体中的同一个基因位点上具有多种等位基因。群体中的同一个基因位点上具有多种等位基因。参与药物代谢和药物效应的相关蛋白普遍存参与药物代谢和药物效应的相关蛋白普遍存在遗传多态现象，由此导致药物和机体相互作用在遗传多态现象，由此导致药物和机体相互作用出现多种表型。出现多种表型。案例案例13-1v患者患者1 1：张某，男，：张某，男，2828岁。临床诊断为岁。临床诊断为双肺浸润型肺双肺浸润型肺结核

4、进展期结核进展期。强化期用。强化期用异烟肼异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药每日给药；巩固期用异烟肼、；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量利福平，常规剂量间日给药间日给药。在规律治疗约。在规律治疗约3 3周后方周后方痰结核菌检查转为阴性痰结核菌检查转为阴性。治疗。治疗1 1月余后，出现右上腹月余后，出现右上腹不适、腹胀等不适、腹胀等肝功能损害肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约表现。异烟肼血浆半衰期约为为7070分钟分钟。v患者患者2 2：李某，男，：李某，男，3131岁。临床诊断亦为岁。临床诊断亦为双肺浸润型双肺浸润型肺结核进展期肺结

5、核进展期。治疗方案同上。治疗1 1周半后转阴周半后转阴。治疗近治疗近2 2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等感觉减退等多发性神经炎多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为为200200分钟分钟。案例案例14-1（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢异烟肼异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸和肼的化合物是异烟酸和肼的化合物。由肾排出由肾排出由肾排出由肾排出v 快快灭灭活活者者（rapid rapid inactivatorinactivator）：口口服服异异烟烟肼肼后后，药药物物可可被被较较快快灭灭活活，血血浆

6、浆半半衰衰期期为为4545110110分钟。分钟。v 慢灭活者（慢灭活者（slow slow inactivatorinactivator）：口服异烟口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为的高浓度水平，血浆半衰期为2 24.54.5小时。小时。人群中不同个体对异烟肼代谢的速度不同：NAT1NAT1：870bp870bp可读框，编码蛋白质分子量为可读框，编码蛋白质分子量为33kD33kD，负责某些芳，负责某些芳基胺药物的基胺药物的N N乙酰化；乙酰化；NAT2NAT2：870bp870bp可读框，编码蛋白质分子量为可读框

7、，编码蛋白质分子量为31kD31kD，负责，负责异烟肼异烟肼等药物灭活，有等药物灭活，有多态性多态性。NAT2NAT2基因的错义突变可使其基因的错义突变可使其基因产物基因产物肝脏肝脏N N乙酰基转移酶不稳定活性降低。乙酰基转移酶不稳定活性降低。NATP:假基因假基因NAT基因簇基因簇 N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）8p21.1 p23.1NAT1 NAT2 NATP 野生型等位基因野生型等位基因（R）：NAT2*4 常见的慢型常见的慢型NAT2突变等位基因突变等位基因（r）：N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶2 2（NAT2）快灭活者快灭活者：RR

8、/RR/RrRr（酶活性正常）（酶活性正常）慢灭活者：慢灭活者：rrrr（酶活性降低）（酶活性降低）快灭活者：快灭活者：由于其异烟肼血浆浓度较低，所以由于其异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。疗效好。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应治疗效应治疗效应 N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶 快灭活者快灭活者肝炎肝炎异烟肼异烟肼乙酰化异烟肼乙酰化异烟肼肝脏中降解肝脏中降解异烟酸乙酰肼异烟酸乙酰肼肝内形成酰化剂肝内形成酰化剂导致导致肝组织坏死肝组织坏死异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应不良反

9、应 慢灭活者慢灭活者多发性神经炎多发性神经炎 异烟肼可与异烟肼可与VitBVitB6 6发生化学反应生成发生化学反应生成异烟腙异烟腙，导致，导致VitBVitB6 6失活，从而导致失活，从而导致维生素维生素B B6 6缺乏性神经损害缺乏性神经损害。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应不良反应 v异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种族存在较大差异。族存在较大差异。v慢代谢者：慢代谢者：埃及人：83%83%白种人：白种人：49%49%68%68%黄种人：黄种人：5%5%20%20%爱斯基摩人：爱斯基摩人：5%5%分类分

10、类快灭活者快灭活者慢灭活者慢灭活者N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶活性（基因型）活性（基因型）治疗效应治疗效应不良反应不良反应（机制）（机制）异烟肼代谢异烟肼代谢案例案例13-2v患者王某，女，患者王某，女，3939岁，以岁，以“右附件区占位右附件区占位”入院。入院后入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱全麻诱导全麻诱导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后

11、松。但术后25min25min患者患者呼吸幅度仍小呼吸幅度仍小，意识未，意识未清醒。近清醒。近lhlh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验（一一），静脉注射新斯的明，静脉注射新斯的明1mg1mg，10min10min左右无好转。经过重新机左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在械通气等处理，患者在术后术后180min180min方逐步恢复肌力方逐步恢复肌力，能高，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达抬手臂，张口等，呼吸频率达1717次次minmin。术后测得患者。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活性丁酰胆碱酯酶活性0.27kU0.27kUL L（正常值正常值4.9kU4

12、.9kUL L11.9kU11.9kUL）L）。v临床诊断：患者为临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性。案例案例14-2（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性v琥珀酰胆碱（琥珀酰胆碱（succinylcholinesuccinylcholine）v是一种是一种肌肉松弛药肌肉松弛药，能在神经肌肉接头处阻断神，能在神经肌肉接头处阻断神经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张力下降，骨骼经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张力下降，骨骼肌松弛，便于进行外科手术。该药常作为麻醉辅肌松弛，便于进行外科手术。该药常作为麻醉辅助药，以维持全麻气管插管或手术中的肌肉

13、松驰。助药，以维持全麻气管插管或手术中的肌肉松驰。v琥珀酰胆碱的作用时间很短（琥珀酰胆碱的作用时间很短（6090S起效，维持起效，维持10分分钟左右钟左右）。丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶（BCHE）BCHE）CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱 （有活性）有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱琥珀酰单胆碱 （活性很低）（活性很低）胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸琥珀酸（无活性无活性）（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性v琥珀酰胆碱在静脉常规用药达到呼吸肌麻痹后，大多数人呼吸暂琥珀酰胆碱在静脉常规用药达到呼吸肌麻痹后，大多数人呼吸暂

14、停仅持续停仅持续2 23 3分钟即恢复正常。但极少数人（约分钟即恢复正常。但极少数人（约1/20001/2000）呼吸停呼吸停止时间可以持续止时间可以持续1 1小时或几小时，如不及时抢救可引起死亡小时或几小时，如不及时抢救可引起死亡，称为，称为琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性。丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶（BCHE）BCHE）CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 （有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱 （活性很低）胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（无活性）（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性呼吸暂停延长呼吸暂停延长突变型突变型BCHEBC

15、HE与其底物的结合力比正常与其底物的结合力比正常BCHEBCHE低，低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差因而水解琥珀酰胆碱的效力差。BCHEBCHE：3q26.1 3q26.1 3q26.2 3q26.2 BCHE基因突变类型很多，并且常有一个个体基因突变类型很多，并且常有一个个体该基因上多位点突变的现象。该基因上多位点突变的现象。最常见的突变是最常见的突变是BCHEBCHE基因第基因第2 2外显子第外显子第209209位位AGAG突变，使第突变，使第7070位天冬氨酸被甘氨酸取代，引位天冬氨酸被甘氨酸取代，引起酶活性降低。起酶活性降低。突变发生率具有人种差异：约突变发生率具有人种差异：约3%-4%3%-4%的白人为该的白人为该型突变的杂合子，东方人和黑人比较少见。