乳腺癌的分子靶向治疗PPT课件下载推荐.ppt

1、单药或者与化疗联合应用，治疗Her2阳性MBC改善疗效。1998年FDA批准治疗Her2阳性MBC，与紫杉类联合成为标准一线方案。辅助性治疗的 临床研究也已经完成，并在2006年获得FDA批准。NCCN 和 St.gallen 2007 HER2成为风险分级和治疗分组的指标。曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌MBC1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA 2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studies曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌EBCAdjuvant:HER

2、ANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006PACS 04Neo Adjuvant:NOAHMDACCGeparQuattro曲妥珠单抗 in EBC Trial 无病生存期无病生存期（ITT分析分析）:4-年中位随访时间年中位随访时间1008060402000612182430483642随机分随机分组后月后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020No.at risk事件数事件数4583694-年年DFS72.278.6风险系系数数0.7695%可信可信区区间0.66,0.8

3、7p 值0.00011-年赫年赫赛汀汀组观察察组6.4%患者患者（%）新辅助治疗显著提高病理完全缓解率（pCR）MDACC:PCR:H+（P FEC）vs P+FEC alone（65.2%vs 26.3%）NOAHPCR:43%vs 23%tPCR:38%VS 20%MDACC研究：2/3的患者获病理学完全缓解解26.3%n=1965.2%n=2395%CI（4384%）p=0.016（n=42）pCR（%）P+FEC aloneH+（P FEC）Buzdar A,et al.Proc ASCO 2007NOAH:更高临床缓解率ORR,%CR,%PR,%SD,%PD,%+H（n=115）80

4、.960.020.90.94.3-H（n=113）73.451.322.15.36.265.725.240.410.110.1HER2 positiveHER2 negative（n=99）Gianni et al ASCO 2007,poster 532ORR,overall response rate;CR,complete response;PR,partial response;SD,stable disease;PD,progressive disease NOAH：显著提高病理学完全缓解率（pCR）01020304050+H-HHER2 negative+H-HHER2 negat

5、ivePatients（%）HER2 positiveHER2 positivepCRtpCR43%23%17%38%20%16%p=0.29p=0.002p=0.003p=0.43pCR,pathological complete response;tpCR,total pathological complete response in breast and nodesGianni et al ASCO 2007,poster 532NOAH:tumour response拉帕替尼（Lapatinib）酪氨酸激酶抑制剂有效的选择性ErbB1（EGFR）和ErbB2（HER2）的双重抑制剂20

6、07年3月13日FDA批准上市与卡培他滨联合，用于既往曾接受过蒽环类、紫杉醇类和曲妥珠单抗治疗的ErbB2过表达的转移性乳腺癌AktLapatinib 作用机制RasRafMAPKPSosShcGrb2ATPAktMAPKPI3KLapatinib增生通路增生通路生存通路生存通路通通过ATP的的正常活化正常活化Lapatinib阻断其活化阻断其活化生存通路生存通路增生通路增生通路Xia W,et al.Oncogene 2002;21:6255-63.Rusnak DW,et al.Mol Cancer Ther 2001;1:85-94.MBC单药疗效5.1%，（SD 40%）难治性MBC单

7、药疗效1.4%，（SD 33%）难治性晚期或转移性乳腺癌应用Lapatinib 卡培他滨 VS 卡培他滨单药治疗的随机、III期研究进展、HER2+转移性乳腺癌或LABC 曾接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗*未接受过卡培他滨治疗患者接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性并进行生存期随访N=528 随随机机卡培他滨2500 mg/m2/d po days 1-14 q 3 wkLapatinib 1250 mg po qd+卡培他滨2000 mg/m2/d po days 1-14 q 3 wk*Trastuzumab must have been administered for met

8、astatic disease Presented by C.E.Geyer et al,ASCO 2006Lapatinib+Capecitabine vs CapecitabinePhase III 复治的MBC（ITT）Time（weeks）010203040506070Cumulative Progression-Free Survival,%01020304050607080901000.001P-value（log-rank,1-sided）73（45%）45（28%）Progressed or died0.49（0.34,0.71）Hazard ratio（95%CI）4.48.

9、4Median PFS,mos161160No.of ptsCapecitabineLapatinib+capecitabineGeyer et al,NEJM 2006;355:2733-43 Lapatinib在难治性晚期/转移性乳腺癌患者人群患者人群是否是否ErbB-2过表达过表达？治疗治疗主要终点主要终点EGF20002II期期N=78含曲妥珠单抗治疗后进展的女性是LapatinibORR 5,1%（SD 40%）EGF20008II期期N=229含蒽环类、紫杉醇类、卡培他滨曲妥珠单抗治疗后进展的女性是/否LapatinibORR 1.4%（SD 33%）EGF100151 III期期

10、N=399含蒽环类、紫杉醇类及曲妥珠单抗治疗后进展的女性是卡培他滨 lapatinibTTP,RREGF104383III期期一线是紫杉醇+曲妥珠单抗+/-lapatinibTTP,RREGF104535*III期期一线是紫杉醇+/-lapatinib临床受益率EGF104900III期期曲妥珠单抗2个以上疗程治疗后疾病进展是Lapatinib+/-曲妥珠单抗TTP,RRHER2阳性乳腺癌脑转移Lapatinib单药治疗脑转移有效，51例Lapatinib治疗脑放疗后进展，并且已经用过Lapatinib治疗的患者，联合Capecitabin肿瘤缩小20%，占37%肿瘤缩小50%，占20%5例单

11、药Lapatinib达到PR,1例联合Capecitabin又达到PR.20例单药Lapa达SD,加上Capecitabin3例PR,10例SD.辅助治疗临床研究EGF105485 III期 Lapa vs PlaceboALLTO Study III期 4组 随机对照试验52WEEKSLapatinib Lapatinib+曲妥珠单抗每3周方案共40周Lapatinib+曲妥珠单抗每周方案共12周曲妥珠单抗每周方案共12周Lapatinib52周周曲妥珠单抗每3周方案共40周Lapatinib34 周周紫杉醇每周方案共12周+/-放射治放射治疗6周清洗期周清洗期曲妥珠单抗每周方案共12周 在

12、完成任何蒽环类为主的（新-）辅助化疗后，计划靶向治疗与紫杉醇联合使用手术、完成（新）辅助化疗（在批准的用药列表中选择）LVEF 50%Max 6 w当地实验室确定的 HER2阳性浸润性乳腺癌中心实验室确定 HER2+;ER and PgR紫杉醇每周方案共12周+/-放射治放射治疗紫杉醇每周方案共12周+/-放射治放射治疗紫杉醇每周方案共12周+/-放射治放射治疗ALLTO StudyLapatinib 腹泻8个临床试验中1126名使用lapatinib的患者：50%出现腹泻 分级54%为1级（轻度）30%为2级（中度）15%为3级（重度）1%为4级（威胁生命）发作及周期44%的患者在最初6天内

13、出现22%的患者在开始治疗28天后出现每次发作平均持续5天Data on File,GlaxoSmithKline.Lapatinib皮肤事件8个临床试验中1126名使用lapatinib的患者，46%报告有皮疹（所有级别）*重度皮疹罕见;4%的患者出现3级皮疹，没有4级皮疹的报告多数皮肤事件出现较早，在治疗前14天内出现中位数周期为29天85%的事件无需干预、剂量调整或治疗中断1%由于皮肤事件终止治疗*Excluding PPE Data on File,GlaxoSmithKline.其它新的抗HER2药物Pertuzumab阻断异源性二聚体，效力可能比Herceptin更强。61例三线治

14、疗的安全性报告了该抗体相关的毒性：59%腹泻（G3/4 仅2%），其他G3/4 AE：DV血栓1例，皮疹1例。对心脏功能影响很小，2例33例可评价疗效，ORR 18.2%,CB 39.4%，进行中研究：联合Herceptin一线MBC.其他新型抗HER2药物（续）HKI-272,不可逆的全HER2 TKI。N=42 MBCPR 13,SD 20%1例 G3/4腹泻。Trastuzumab-DM1 HER2+MBCN=16 PR26%贝伐单抗在乳腺癌的临床研究-抗肿瘤血管生成治疗 VEGF 家族和受体家族和受体Neufeld G,et al.FASEB J.1999;13:9-22.VEGFR-

15、3（Flt-4）VEGFR-2（Flk-1/KDR）VEGFR-1（Flt-1）AngiogenesisLymphangiogenesisAngiogenesisLymphangiogenesis胎盘生长因子胎盘生长因子PIGFVEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DBevacizumab（重组人抗VEGF单克隆抗体）贝伐单抗:针对VEGF的人源化单克隆抗体 （93%human,7%murine）,能够识别所有VEGF亚型（Kd=8 x 10-10M）,终末半衰期17-21 天.抗血管生成治疗靶点贝伐单抗治疗晚期乳腺癌贝伐单抗治疗晚期乳腺癌I/II期临床研究期临床研究75例化疗过的晚期乳腺癌接受不同剂量贝伐单抗疗效分析例化疗过的晚期乳腺癌接受不同剂量贝伐单抗疗效分析:疗效疗效 3mg/kg（18）10mg/kg（41）20mg/kg（16）CR（%）0 1（2