《药物合成反应》-学习课件(第四章)闻韧主编PPT文档格式.ppt

1、具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应反应Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构特征之一：羰基化合物的结构特征之一：羰基羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻，可以接受亲核试剂的进攻，发生亲核加成反应、亲核取代反应。发生亲核加成反应、亲核取代反应。Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构特征之二：羰基化合物的结构特征之二：羰基羰基C=O的吸电子作用使得的

2、吸电子作用使得a a-H具有明显具有明显的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构与反应特征烯醇中的烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生双键接受亲电试剂进攻，发生 卤代反卤代反应；醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应应；醛酮、

3、羧酸和酰卤可以发生该反应烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应；则发生亲核取代反应；Organic Reactions for Drug Synthesis1 Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）定义：含有定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）第一节第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应Organic Reactions for Drug

4、 Synthesis无机碱无机碱:NaOH,Na2CO3 有机碱有机碱:EtONa,NaH1 Aldol缩合缩合 机机 理理 a：碱催化碱催化 Organic Reactions for Drug Synthesis 机机 理理 b：酸催化酸催化 H2SO4 HCl TsOHOrganic Reactions for Drug SynthesisAldol缩合缩合 1）自身缩合）自身缩合（一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）Organic Reactions for Drug Synthesis应用：应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产乙基己醇（异辛醇）的生产Organic Reactions

5、 for Drug SynthesisAldol缩合缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合a 与含与含-H醛酮的反应（羟甲基化醛酮的反应（羟甲基化Tollens）Organic Reactions for Drug Synthesis康尼查罗反应康尼查罗反应：-位上无活泼氢的醛类和浓位上无活泼氢的醛类和浓 NaOH或或KOH作用生成醇和酸作用生成醇和酸Organic Reactions for Drug SynthesisAldol缩合缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b 苯甲醛与含苯甲醛与含-H醛酮的反应醛酮的反应（Claisen-Schimidt）烯烃烯烃

6、反式反式Organic Reactions for Drug SynthesisAldol缩合缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合怎么理解？怎么理解？Organic Reactions for Drug Synthesis强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子Organic Reactions

7、 for Drug Synthesis如果两个反应物都具有如果两个反应物都具有a a-H，则将得到四个产物则将得到四个产物Organic Reactions for Drug SynthesisLDAAldol缩合缩合 iii）定向醇醛定向醇醛（酮酮）缩合缩合烯醇盐法烯醇盐法Organic Reactions for Drug Synthesis烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定弱碱如弱碱如NaOH，RONa作用下，反应只能达到一定的平衡作用下，反应只能达到一定的平衡强碱如强碱如LDA作用下，可以定量地转化为烯醇负离子作用下，可以定量地转化为烯醇负离子Or

8、ganic Reactions for Drug Synthesisa 与与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）作用定向生成动力学盐（低温强碱）H+意义意义:选择性高选择性高采用强碱采用强碱LDA与一个醛或酮反应，使之定量地转与一个醛或酮反应，使之定量地转化为烯醇负离子，然后再向该体系中加入另一个化为烯醇负离子，然后再向该体系中加入另一个醛或酮，则可以得到单一产物。醛或酮，则可以得到单一产物。Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesisb 烯醇硅醚法烯醇硅醚法：Organic Reaction

9、s for Drug Synthesisc 亚胺法：（亚胺法：（想让哪位想让哪位-H活化就让它与活化就让它与 反应）反应）意义意义:选择性高选择性高Organic Reactions for Drug SynthesisAldol缩合缩合 iii）分子内醇醛缩合、分子内醇醛缩合、Robinson环化反应环化反应Organic Reactions for Drug Synthesis2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（Prine普林斯）普林斯）（1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）两个醇羟基两个醇羟基进攻羰基进攻羰基两个醇羟基两个醇羟基进攻羰基进攻羰基Organic Reactions for

10、 Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成-羟羟基酮基酮 机理机理（关键：如何来制造一个碳负离子）关键：如何来制造一个碳负离子）CN吸电子使氢离去吸电子使氢离去Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis4Reformatsky（雷福尔马特斯基）

11、反应雷福尔马特斯基）反应醛或酮与醛或酮与 -卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水经水解后得到解后得到 -羟基酸酯。羟基酸酯。Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisReformatsky反应反应的应用的应用合成合成-羟基羧酸酯羟基羧酸酯合成合成-羟基羧酸羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一Organic Reactions for Drug Synthesis应用应用Organic Reactions for Drug Synthesis5.Gr

12、ignard和和Normant反应反应 Grignard试剂和试剂和Normant试剂与羰基化合试剂与羰基化合物物（醛、酮醛、酮）反应，生成相应的醇类的反应。反应，生成相应的醇类的反应。Organic Reactions for Drug Synthesis 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）机理机理:（苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应因为此为亲电反应）作用与意义作用与意义合成卞基氯的方法合成卞基氯的方法季铵盐季铵盐Organic Reactions for Drug SynthesisBlanc氯甲基化反应可

13、用于延长碳链氯甲基化反应可用于延长碳链 酸式分解酸式分解Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis 含有含有 -活泼氢活泼氢的醛、酮的醛、酮与甲醛及胺与甲醛及胺（伯胺、仲胺或氨伯胺、仲胺或氨）反应，反应，结果一个结果一个 -活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱曼尼奇）碱三三-氨烷基化反应氨烷基化反应1.Mannich反应反应活泼氢化合物：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼活泼氢化合物：醛、酮

14、、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的苯环。应用最广的是甲基酮和环酮。氢的炔、活化的苯环。Organic Reactions for Drug Synthesis机理机理碳正离子碳正离子除去的除去的OH与与H+反应生成水反应生成水Organic Reactions for Drug Synthesis影响因素影响因素:胺胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。产物复杂，伯胺发生两次反应。含有两种含有两种-H-H的不对称酮反应发生在多取代的不对称酮反应发生在多取代碳上。碳上。，-不饱和酮的反应发生在饱和的不饱和

15、酮的反应发生在饱和的碳上碳上,碳有位碳有位阻时，发生阻时，发生氨甲基化。氨甲基化。酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置最常用：二甲胺、二乙胺、哌啶、吗啉、吡咯烷最常用：二甲胺、二乙胺、哌啶、吗啉、吡咯烷Organic Reactions for Drug Synthesis例例:Organic Reactions for Drug Synthesis抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林酸性条件下反应酸性条件下反应比较定位强度比较定位强度Organic Reactions for Drug Synthesis用途用途制备制备C-氨甲基化产物氨甲基化产物Michael 加成的反应物加成的反应物转化转化（如亲核试剂置换如亲核试剂置换）制备多一个碳的同系物制备多一个碳的同系物Organic Reactions for Drug Synthesis例例:Organic Reactions for Drug Synthesis2.Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应四氢异喹啉类合成反应 Organic Reactions for Drug