伊曲康唑高温稳定Word下载.docx

1、4.按照权利要求3的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，月桂酸，癸酸，辛酸，己酸及其混合物。5.按照权利要求3的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，月桂酸，辛酸及其混合物。6.按照权利要求1的组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物，泊洛沙姆及其衍生物，labrafil，labrafac，聚山梨酯，山梨糖醇酐酯，聚氧乙烯化蓖麻油，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油，十二烷基谷氨酸钠，和椰油两性二醋酸二钠以及混合物。7.按照权利要求6的组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物，聚山梨酯，山梨糖醇酐酯及其混合物。8.按照权利要求7的组合物，其中所

2、述表面活性剂选自吐温20，吐温40，吐温60，吐温80及其混合物。9.按照权利要求8的组合物，其中所述表面活性剂选自吐温20，吐温80及其混合物。10.按照权利要求1的混合物，其另外包含辅助表面活性剂。11.按照权利要求1的混合物，其中所述辅助表面活性剂选自聚乙二醇及其衍生物，包含乙醇的醇类，乙氧基二乙二醇，丙二醇，油酸乙酯，甲基吡咯烷酮，乙基吡咯烷酮，丙基吡咯烷酮，甘油，木糖醇，山梨糖醇，葡萄糖，甘露醇及其混合物。12.按照权利要求11的组合物，其中所述辅助表面活性剂是聚乙二醇。13.按照权利要求1的组合物，其另外包含一种或多种有机酸。14.按照权利要求1的组合物，其中所述有机酸选自柠檬酸，

3、富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，甲酸，乙醇酸，乳酸，乙酸，丙酸，-和-羟酸，其混合物。15.按照权利要求13的组合物，其中所述有机酸是柠檬酸。16.按照权利要求1的组合物，其另外包含选自油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂中的一种或多种。17.按照权利要求16的组合物，其中所述油选自辛酸/癸酸甘油三酯，-红没药醇，乙酸生育酯，脂质体，包括磷脂酰胆碱的磷脂，苹果酸二-C12-13烷基酯，椰油辛酸酯/癸酸酯，辛酸十六烷基酯，和氢化蓖麻油。18.按照权利要求16的组合物，其中所述油选自2，6-二叔丁基对甲酚（BHT），亚硫酸氢钠，-生育酚，维生素C，-胡萝卜素，棕榈酸抗坏血酸酯，醋酸生育酚，富马酸，nali

4、c acid，丁基化羟基苯甲醚，没食子酸丙酯，和抗坏血酸钠。19.按照权利要求16的组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，微晶纤维素，交联聚乙烯聚吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，低取代的羟丙基纤维素，藻酸，羧甲基纤维素的钙盐和钾盐，胶体二氧化硅，瓜耳胶，硅酸铝镁，甲基纤维素，粉状纤维素，淀粉和藻酸钠。20.按照权利要求16的组合物，其中所述起泡剂是NaHCO3orNa2CO3。21.按照权利要求1的组合物，其包含8-12重量份的伊曲康唑，8-60重量份的脂肪酸，64-120重量份的表面活性剂，和16-24重量份的有机酸。22.按照权利要求21的组合物，其包含8-12重量份的伊

5、曲康唑，8-60重量份的油酸，64-120重量份的吐温20或80，和16-24重量份的柠檬酸。23.按照权利要求1的组合物，其包含8-12重量份的伊曲康唑，40-60重量份的选自油酸，月桂酸，辛酸及其混合物的脂肪酸，64-96重量份的吐温20或80，和16-24重量份的柠檬酸。24.按照权利要求23的组合物，其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物，并且含量为40-60重量份。25.按照权利要求23的组合物，其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物，并且月桂酸含量为8-12重量份，辛酸为32-48重量份。26.填充按照权利要求1至25中任何一项的组合物的软胶囊制剂。27.按照权利要求26的软胶囊制剂，

6、其包含30-120mg伊曲康唑。28.按照权利要求27的软胶囊制剂，其包含30-80mg伊曲康唑。29.按照权利要求28的软胶囊制剂，其包含40-60mg伊曲康唑。30.填充按照权利要求1至25中任何一项的组合物的硬胶囊制剂。31.按照权利要求30的硬胶囊剂，其包含30-120mg伊曲康唑。32.按照权利要求31的硬胶囊剂，其包含30-80mg伊曲康唑。33.按照权利要求32的硬胶囊剂，其包含40-60mg伊曲康唑。34.一种配制成固体粉末的药物制剂，其是通过将按照权利要求1至25中任何一项的组合物与基质混合，熔融并干燥混合物以粉碎它来制备的，或者制成压制颗粒，小球或胶囊，其是通过另外压缩或配

7、制所述固体粉末来制备的。35.按照权利要求34的药物制剂，其中所述基质是聚合物基质。36.按照权利要求35的药物制剂，其中所述聚合物基质选自聚乙二醇，carbowax和聚乙烯吡咯烷酮。37.按照权利要求35的药物制剂，其中所述基质另外包含水溶性基质。38.按照权利要求37的药物制剂，其中所述水溶性基质选自明胶，树胶，碳水化合物，纤维素及其衍生物，聚环氧乙烷及其衍生物，聚乙烯醇，聚丙烯酸及其衍生物，聚甲基丙烯酸甲酯，和无机化合物。39.按照权利要求34的药物制剂，其包含30-120mg伊曲康唑。40.按照权利权利39的药物制剂，其包含30-80mg伊曲康唑。41.按照权利权利40的药物制剂，其包

8、含40-60mg伊曲康唑。42.制备按照权利要求1的组合物的方法，其包含下列步骤：加热熔融或真空熔融伊曲康唑，脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂的混合物；和冷却熔融的混合物。43.按照权利要求42的方法，其另外包含在冷却后粉碎的步骤。44.按照权利要求42的方法，其中所述混合物另外包含有机酸。45.按照权利要求42的方法，其中所述混合物另外包含选自油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂的一种或多种。46.制备按照权利要求13的组合物的方法，其包含步骤：加热熔融或真空熔融伊曲康唑，有机酸和表面活性剂的混合物；将熔融的混合物冷却至40；向其中加入表面活性剂和脂肪酸；和在室温下冷却产生的混合物。47.按照权利要求4

9、6的方法，其另外包含在室温下冷却后的粉碎步骤。说明包含伊曲康唑的组合物和它们的制备方法 技术领域本发明涉及包含具有显著改善的生物利用度的伊曲康唑的组合物，更具体地，包含几乎水不溶性的伊曲康唑，脂肪酸或脂肪族醇，和表面活性剂的药物组合物。此外，本发明涉及制备该组合物的方法。背景技术伊曲康唑是具有C35H30C12N8O4的分子式和705.64的分子量的吡咯抗真菌剂。以淡黄色粉末存在的伊曲康唑在水中几乎不溶和在乙醇中微溶，分别显示1g/ml和300g/ml的溶解度，而在二氯甲烷中容易溶解，显示239mg/ml的溶解度。此外，伊曲康唑作为弱碱性（pKa3.7），在低pH值下如在胃液中几乎完全电离，并

10、且具有高脂溶性。当被口服、肠胃外和局部给药时，已知伊曲康唑显示广谱的抗真菌活性（US 4,267,179）。如在美国专利4,267,179中公开，伊曲康唑或（）-顺-4-4-4-4-2-（2，4-二氯苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基oxolan-4-基甲氧基苯基-1-哌嗪基苯基-2，4-二氢-2-（1-甲基苯基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮是为口服，肠胃外和局部使用开发的广谱抗真菌化合物。此外，国际专利WO 93/19061公开制备由四种非对映异构体的混合物组成的伊曲康唑的方法，和伊曲康唑的用途。然而，当向身体给药时，由于伊曲康唑的微弱的水溶性，很多含有伊曲康唑药物在消化液

11、中溶解度和溶出速率低方面是有问题的，从而减小它的生物利用度。即，当被溶解在胃肠液中时，固体形式的药物可以通过内皮细胞吸收。因此，在几乎水不溶性药物的情形中，由于在胃肠液中从它们固体制剂的它们的溶出速率缓慢，它们的溶出过程对于它们的吸收是限速步骤。因此，药物的溶出速率直接影响发挥它们效果所需的时间，以及它们的功效的强度和持续时间。即，因为在血液中的药物浓度是它们吸收率和降解率的函数，它们的不良溶出导致血液中减小的最大浓度以及在血液中它们有效浓度的持续时间的变化。为了解决几乎水不溶性药物如伊曲康唑的这些问题，已经有多种尝试来增大它们的溶解度或溶出速率并因此改善它们的生物利用度。然而，在提高它的溶解

12、度和生物利用度的同时，几乎水不溶性的伊曲康唑在被配制成经济和药物可接受的形式方面存在许多限制。为了解决这些问题，在制药学领域已经开发多种药物制剂，目的在于增大几乎水不溶性药物的溶解度或溶出速率。例如，为了改善它们的生物利用度，存在许多报导：涉及使用微粉化调节粒径，多晶型和无定形粉末制剂，低共熔混合物制剂，使用表面活性剂形成胶束，溶剂沉积法，干酏剂法，使用惰性水溶性载体的共沉淀法，固体分散体法，使用环糊精制备包合配合物，可以一起使用适当的溶剂和药物，添加剂等。尽管这些努力，这些方法在经济和效率方面还存在问题，因为药物的溶解度依赖于制备它们的药物制剂的方法而变化。在下列参考文献中公开使用固体分散体

13、法的药物的药物制剂。（1）国际专利WO 85/02767和美国专利4,764,604公开在溶解度和生物利用度方面增加的复合物，其是使用环糊精或其衍生物制备的。（2）国际专利WO 90/11754公开一种气溶胶制剂，其包含具有减小的粒径的药物，因而便于药物的给药。（3）国际专利WO 93/15719公开一种外用的含有伊曲康唑的脂质体制剂，其是使用磷脂和溶剂系统制备的。（4）国际专利WO 95/31178公开一种使用乳剂或液体溶液的外用制剂，该乳剂或液体溶液是使用环糊精或它的衍生物制备，其可附着在鼻粘膜或阴道粘膜中。（5）国际专利WO 94/05236公开在药物的溶解度和生物利用度方面改善的可口服

14、给药的制剂，其中具有25-30目的糖球作为核心材料的珠粒（bead）被亲水聚合物，特别是羟丙基甲基纤维素和抗真菌剂，特别是伊曲康唑包衣，最后用密封薄膜衣包衣，并填充于适于口服给药的胶囊中，它含有伊曲康唑的药物制剂现在可商购，并被称为“斯皮仁诺（sporanox）TM”。（6）国际专利WO 97/44014公开包含颗粒的伊曲康唑的药物组合物，其可以通过首先制备包含伊曲康唑的固体分散体和适当的水溶性聚合物，然后任选地通过包括熔融挤出法的各种技术研磨或粉碎固体分散体获得，其通过增大药物的溶出速率具有改善的生物利用度，而且减小生物利用度依照摄食的变化。如在国际专利No.WO 94/05236（Janssen Phamaceutica N.V.）所述，可以通过喷雾伊曲康唑和亲水聚合物，更具体地羟丙基甲基纤维素的混合物于大约25-30目的极小核心的糖球上，接着干燥和用聚乙二醇（polyethylene glycole）密封来制备具有良好溶解性和生物利用度的珠粒。将大约460mg珠粒，相当于约100mg伊曲康唑填充于适于口服给药的胶囊中，将这些胶囊中的两个每日一次给药于遭受真菌感染的患者。然而，该珠粒具有如下缺点。它们的生物利用度容易受摄食影响，并且它们的制备方法复杂。使用有机溶剂如二氯甲烷，其通过显示残留毒性而