制药工艺课程设计Word格式文档下载.docx

1、cox起作用，它是由花生四烯酸生物合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶主要的的同功酶，cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。另一种诱生型的cox的同功酶cox-2，也在炎症组织中表达。选择性的抑制cox-2可以很大地改善药物的副作用，包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。-甲基-3-4-（甲磺酰基）苯基-2,3-双吡啶是特效的抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。适应症 缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨骼痛（包括下腰痛），缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。第二节 合成路线及

2、评价依托西布的合成方法主要有以下几种：1路线一1.12-氯-1，3-双（二甲胺基）三次甲基六氟磷酸（2）的制备OPOCl3,DMF,70-75Cl60%aqHPF6,NaOHPF62将氯乙酰氯50时加入DMF中，将混合物加热到70得到透明黄色的溶液。将POCl3以5mL/h的速度加入，保持温度在70，混合物加热3小时。尔后冷却。温度小于10下1小时内将反应混合物与5NNaOH同时加入60六氟磷酸与的水溶液中将反应瓶用冲洗，然后用其猝灭混合物。混合物熟化小时，过滤，水洗粗品。粗品用水和2-丙醇加热到70重结晶。冷却到0，过滤，干燥，得无色或淡黄色固体2（78%）。1.2（6-异丙基氯化镁甲基-3

3、-吡啶基）-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺（3）的制备CO2MeHNMe（OMe）,NOMei-PrMgCl,toluene,95%3低于-7温度下在甲苯中加入1.6当量的N,O-二甲基羟胺，再加入1.4当量的异丙基氯化镁。出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则Weinreb酰胺（3）产率将减少到小于0.1，用甲苯代替THF有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。反应有当量10的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统Mg（OAc）2为易溶盐，而（NH4）MgCl3为微溶盐。猝灭的pH值为弱酸性，并避免Mg（OH）2的沉淀用改进的工艺可得到产率95%质量分数为2

4、5的酰胺溶液。1.31-（6-甲基-3-吡啶基）-2-4-（甲硫基）苯基-乙基酮（4）的制备+SMetoluene/THFMgCl4在镁的甲苯（4L）混悬液中加入4-甲硫基-苄氯的溶液，温度低于36，将格氏溶液转移至酰胺的甲苯（1.7L）中，保持温度低于-10。1h，然后加入水制乙酸（50wt%）猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯（X2）提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯/庚烷重结晶，得白色固体，80的分离产率。Mp.111-113。1-（6-甲基-3-吡啶基-2-4-（甲磺酰基）苯基-乙基酮（5）的制备SO2Me0.1%Na2WO4,H2O2MeOH555下在4及硫酸的甲醇溶液中加入Na2WO

5、4的水溶液。2h内加入30%aq的过氧化氢，0.5h内加入水。将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为5，分离产率89。1.55-氯-3-（4-甲磺酰苯基）-6-甲基2,3-双吡啶（1）的制备i）t-BuOK,THFiii）AcOH,TFAii）（2）iv）NH4OHreflux97%10时在的无水混悬液中逐滴加入20wt%t-BuOK的溶液。室温下搅拌黄色悬浮液45min，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌45min，在2530及氮压下用滴管逐滴转移至乙酸及TFA溶液中，混合物搅拌45min，将NH4OH加入，所得黑色溶液加热回流3h，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，

6、以乙酸乙酯/己烷为流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。得为白色固体，产率94。1HNMR（400MHzCDCl3）8.69（d,1H,J2.3Hz）,8.36（t,1H,2.27.882H,8.47.722.3Hz）,7.54（dd,J18.0Hz,J27.388.5Hz）,7.073.06（s,3H）,2.513H）;13C（100158.4,152.2,149.7,148.3,143.7,140.1,137.9,137.2,135.18.131.1,130.0,130.3,127.8,122.7,44.4,24.1.Anal.CalcdforC18H15ClN2O2S.C,60.25;H,4

7、.21;N,7.81.Found:60.30;4.25;7.85.该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本较高。2.路线二在乙酸中用Br2将2-氨基-5-氯吡啶溴化，制成2-氨基-3-溴-5-氯吡啶7，再在Pd（PPh3）4和Na2CO3存在下与4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成2-氨基-5-氯-3-4-（甲硫基）苯基吡啶8。用OSO48氧化成砜9，然后用NaNO2，HCl处理，POCl3氯化成10。5-溴-2-甲基吡啶11在BuLi存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐12。最终10与12下缩合得依托西布1。Br2BrH3COHH2NAcOHPd（PP

8、h3）4NaCO36 7 81）NaNO2,NaCl2）POCl389101）BuLi2）（Oi-Pr）3BOi-PrLiOi-Pr 12 1H3C N该路线反应步骤教路线一较少，但有些试剂如该路线Pd（PPh3）4，价格昂贵，不易与产物分离，难以用于工业大生产。3.路线三S8morpholine4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接着用乙醇酯化，得2-4-（甲磺酰基）苯基乙酸乙酯14。146-甲基吡啶-3-甲酸甲酯在t-BuMgCl中缩合成酮砜5。最终，将5与苯胺衍生物15及乙酸铵在热的丙酸中环化的依托西布。CH31）S8,morpholine2）NaOH,3）EtOH,H+EtOH3Ct-BuMgCl

9、13 14 5HPh+AcONH2,H+15 5该路线步骤简洁，设备成本低，但原料基本上为中间体，成本稍高，反应条件温和，适合工业化生产。第三节依托西布的生产工艺流程图本节以适于工业生产的路线一为例，介绍依托西布的生产工艺流程。一、2-氯-1，3-双（二甲胺基）三次甲基六氟磷酸（2）的制备50DMF 3氯乙酰氯 H2OPOCl37060aqHPF6NaOHDMF10水，2-丙醇接真空 接真空化合物反应釜过滤器水洗釜结晶器干燥器二、（6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基）-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺（3）的制备2甲基5吡啶甲酸甲酯HNMe（OMe）TolueneI-PrMgCl，乙酸淬灭-7（3）三、1-（6-甲基-3-吡啶基）-2-4-（甲硫基）苯基-乙基酮（4）的制备化合物Mg/Toluene/THF4甲硫基苄氯 Toluene熟化1h，乙酸猝灭 乙酸异丙酯/庚烷-10（4）1，2萃取釜结晶器四、1-（6-甲基-3-吡啶基-2-