门脉性肺动脉高压0Word文件下载.docx

1、 丛状损害是肺动脉高压的特征性改变，多见于肺动脉的末梢分支。 内膜增厚、阻塞和丛状损害是血管的突出改变，尤以肺小动脉和细小动脉表现为明显。 在狭窄或闭塞的动脉近端可见管腔扩张和新生血管形成。 由于缺乏不同的组织学特征，病理上难以辨别 PPHTN 和其它原因引起的肺动脉高压。 3 发病机制 虽然 PPHTN 大多发生在肝硬化门静脉高压症患者，但也见于非肝源性的门静脉高压症患者，例如不伴有慢性肝病的门静脉血栓9，提示 PPHTN的始动因素是门静脉高压而非肝脏疾病。 目前，对门静脉高压导致 PPHTN的机制仍不完全清楚。 在 PPHTN 的早期阶段几乎所有的患者均存在高动力循环状态。 高心输出量和高

2、动力循环是进展期肝病发展而来的门静脉高压症患者的共同病理生理特点。 内脏血容量超负荷和肠壁充血使内毒素和细胞因子释放入内脏循环可能是产生高血流动力学的原因5。 门静脉高压时，肺血流量的增加导致肺循环血管壁的切应力增加，由此引起的肺血管收缩，及肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞增生而导致的肺血管重新塑型使肺血管阻力增加，产生肺动脉高压10。 在这过程中肺血管的重新塑型较之血管收缩引起的张力改变可能起了更大的作用。 研究表明，肺血管内皮细胞在 PPHTN 的发病机制扮演了关键的角色。 肺血管壁的切应力增加致肺血管内皮细胞损伤，引起血管生成调节因子如VEGF、HIF1、HIF等的过度表达，从而促进了血管内皮

3、细胞的增生并最终形成丛状的血管损害11。 近来由内皮细胞分泌的血管活性介质的失衡在 PPHTN 发病机制中的作用已引起了学者们的关注，研究发现前列环素/血栓素和一氧化氮/内皮素的失衡对于肺血管的舒缩及肺血管的重塑都有着重要的影响9。 这些活性介质的失衡可引起平滑肌细胞的增生和血管腔的狭窄。 血管内压力的升高可引起以平滑肌细胞的进一步增生和外膜胶原蛋白的沉积为特征的血管结构适应性改变。 此外，促凝血物质的增加和纤维蛋白溶解的减少促进了血栓的形成并进一步导致了血管腔的狭窄12。 4 临床特点 PPHTN 患者的中位年龄为 50 岁，无性别差异，患者最常见的症状为进行性劳力性呼吸困难，其他的症状如胸

4、痛、疲劳、晕厥心悸和端坐呼吸相对较为少见13。 常见的体征为肺动脉瓣区第 2 心音增强伴收缩期杂音，提示有三尖瓣返流。 轻中度 PPHTN 患者一般无明显症状和体征，重度PPHTN 患者病情会很快恶化导致右心功能衰竭，由于右心功能衰竭或肝硬化失代偿，出现颈静脉怒张、腹水、下肢水肿等体征。 虽然 PPHTN 主要发生在门静脉高压症患者，但肺动脉高压的严重程度与门静脉压力升高值、肝功能不全等级无明显相关。 终末期肝病患者并发 PPHTN，如不进行有效治疗，预后较差。 PPHTN 患者诊断后平均生存时间 15 个月，中位生存时间 6 个月，5 年生存率仅为 10%左右。 5 诊 断 患者如果符合以下

5、各项即可诊断为 PPHTN4，15： （1）各种原因引起的门静脉高压症； （2）经右心导管检测（MPAP）升高，静息时25mmHg，运动时30mmHg；（3）肺血管阻力（PVR）240dynes?s?cm5;（4）PCWP15mmHg；（4）除外其他原因所致的肺动脉高压。 心电图、胸片、血气分析、肺功能等检查结果的异常可提示有肺动脉高压的存在9；胸片可见肺动脉段凸出；心电图常有电轴右偏，右束支传导阻滞，右心室肥厚等表现；血气分析显示低氧血症和低碳酸血症，PaCO230mmHg 是肺动脉高压的一个敏感而特异的指标；中重度 PPHTN 患者可有中度限制性通气障碍。 经胸廓二维超声心动图可用于 PP

6、HTN 患者的初步诊断，它可显示右心腔扩大及三尖瓣返流9。 多普勒超声心动图可直接检测右心室和右心房的收缩压力梯度，该数值加上 10mmHg 为收缩期肺动脉压（SPAP），正常情况下30mmHg，从出现三尖瓣返流至返流血流速度达峰值的时间（PAT）正常情况下120ms，如果 SPAP40mmHg 伴或不伴 PAT100ms 时均提示有 PPHTN16，17。 据 Torregrosa 等19报道，170 例等待肝移植的患者在术前接受超声心电图和右心导管检查，在多普勒超声心电图筛查出 17 例怀疑患有 PPHTN，后经右心导管检查确诊了其中 10 例，由此可见，超声心动图的灵敏度较高但特异性差。

7、 由于是无创性检查且无假阴性结果，故其可作为筛选检查是适宜的，现已成为筛查的首选方法。 经右心导管检查是目前确诊 PPHTN 的惟一方法。 它可直接测量 MPAP和 PCWP，通过温度稀释法测得心输出量（CO），由下列公式可计算出肺PVR： PVR=（MPAP-PCWP）80/CD 对首次行右心导管检查的患者，如证实为 PPHTN，应进行急性血管反应试验。 试验采用短效药物进行，如静脉注射依前列醇、阿糖腺苷或吸入一氧化氮，以判断患者对血管扩张剂的反应。 如 MPAP 下降20%，而心输出量不变或增加，是为反应良好，预示长期口服血管扩张剂效果良好4。 5.1 药物治疗 5.1.1 前列环素（pr

8、ostacyclin）及其类似物 前列环素是由血管内皮细胞合成的强有力的血管扩张剂，还有明显的抗增生和抗血小板聚集的作用，很早就用于肺动脉高压的治疗。 依前列醇（epoprostenol）是一种新的前列环素制剂，静脉使用可降低 PVR 和 MPAP，增加心输出量，改善患者的呼吸困难等症状18，是目前治疗 PPHTN 的经典方法。 依前列醇是PPHTN 患者肝移植围手术期治疗的重要药物，对于术前和术后发生的PPHTN 均有肯定的疗效，可明显改善 PPHTN 患者肝移植的治疗效果19。 但依前列醇治疗并不提高 PPHTN 患者的远期生存率20。 给药不便是依前列醇的最大缺点，该药不稳定、半衰期短，

9、需长期置管静脉持续滴注给药，容易引起感染、血栓形成等并发症。 20192003 年，稳定的前列环素类似物如皮下注射的曲前列素（treprostinil）、吸入的依洛前列环素 （aerosolised iloprost）及口服的贝雷普罗钠（beraprost sodium）等相继出现10。 与依前列醇相比，这些药物具有用药方便、安全的特点，现已进入临床应用。 5.1.2 内皮素受体拮抗剂 内皮素 1（ET1）由内皮细胞产生和分泌，是一种强效的内源性血管收缩剂。 研究发现，PPHTN 患者血浆 ET1 浓度明显高于正常对照者和不伴有肺动脉高压的肝硬化患者6。 因此，ET 受体拮抗剂对治疗 PPHT

10、N 有重要作用。 波生坦（bosentan）是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体拮抗剂，可同时竞争性地抑制ET1与受体ETA和ETB的结合，从而阻止 ET1 的作用。 波生坦是 FDA 批准用于治疗包括 PPHTN在内的肺动脉高压的第 1 种口服药物。 每天口服 2 次 125mg 剂量可舒张肺部血管，氦善患者的血液动力学和运动耐量21。 此药服用方便，可改善患者生活质量，效果与依前列醇相似。 该药有一定的肝毒性，但不会引起严重的肝功能损害10。 Sitaxsentan 是一种新的口服、活性的选择性ETA 受体拮抗剂，也由于肝毒性的缘故，限制了在 PPHTN 患者中的应用， 目前仍处于临床试验

11、阶段22。 Ambrisentan 是另一种口服、活性的选择性 ETA 受体拮抗剂，已进入 3 期临床试验，是否潜在肝毒性仍不明了23。 5.1.3 一氧化氮（NO） NO 作为一种信使因子，具有多种生物学作用，NO 被证实为内皮细胞舒张因子（EDRF），具有选择性肺血管舒张作用，能改善肺内通气/血流比，减少肺血管的液体静力，改善氧合，吸入 NO 可降低部分 PPHTN 患者的肺动脉压力24。 目前，NO 治疗 PPHTN 仍较多地停留在实验阶段，需进一步临床论证。 5.1.4 抗凝剂 在原发性肺动脉高压患者，抗凝治疗有助于延缓疾病的发展10。 由于 PPHTN 患者多伴有凝血功能障碍，抗凝治

12、疗是否适用于 PPHTN 患者，口服抗凝剂的有效性和安全性如何，尚有待于进一步的临床研究论证。 5.2 肝移植 肝移植是一种治疗 PPHTN 的有效方法。 但并非所有PPHTN患者均适宜进行肝移植手术。 PPHTN可增加肝移植围手术期的风险，MPAP35mmHg 死亡率较低，而 MPAP35mmHg 可明显增加术后死亡率25。 一个 1205 例肝移植患者的回顾性研究显示，收缩期 PAP60mmHg的 PPHTN 并不增加原位肝移植后的死亡率，而收缩期 PAP60mmHg 则术后 9 个月死亡率高达 42%且生活质量普遍较差26。 因此，PPHTN 患者必须经过认真筛选以决定是否行肝移植手术。

13、 轻中度 PPHTN 对肝移植无明显影响，肝移植治疗效果较好。 肝硬化患者由于心输出量过多而导致 PPHTN，移植术后可望得到纠正27。 中重度 PPHTN 可明显增加肝移植围手术期死亡率，且移植后血流动力学亦难以恢复正常。 对于这些患者，肝移植术后应用依前列醇等血管扩张剂可改善治疗效果18，19。 重度 PPTN 一般认为是肝移植的禁忌证。 随着肝移植的发展，对于血管扩张剂有效的 PPHTN 患者，如果治疗后血流动力学改善，符合肝移植的治疗标准，也可以行肝移植，效果肯定28。 对于重度的难治性 PPHTN，经过严格筛选，也可考虑行肝肺联合移植甚或心肺肝联合移植手术，目前已有成功报道29。 参

14、 考 文 献 1The international pulmonary hypertension study （IPPHS）J.Chest,1994,105:3741. 2Mandell MS,Grove BM.Pulmonary hypertension in chronic liver diseaseJ.Clin Chest Med,1996,17:1733. 3Mantz FA,Craig E.Portal axis thrombosis with spontaneous portacaval shunt and resultant cor pulmonateJ.Arch Pathol Lab Med,1951,52:9197. 4Rich S.Executive summary from the world symposium on primary pulmonary hypertensionR.Evian,France.Co