11类化学药品从研发到上市文档格式.docx

1、包括：合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等1.1 原料药的制备研发及生产工艺研究原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段：1、确定目标化合物；2、设计合成路线；3、制备目标化合物；4、结构确证；5、工艺优化；6、中试研究和工业化生产。原料药生产工艺的研究：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，及工艺验证。1.2 制剂处方及工艺研究应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证。制剂研究的基

2、本内容一般包括以下方面：1、剂型选择；2、处方研究；3、制剂工艺研究；4、药品包装材料（容器）的选择；5、质量研究和稳定性研究。1.3 确证化学结构或组份根据化合物（药物）的结构特征制订科学、合理、艺研究进行，质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定。与原料药相似，制剂的研究项目一般亦包括性状（考察样品的外形和颜色）、鉴别（一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等）、检查（含量均匀度；溶出度；释放度；杂质；脆碎度；pH值；异常毒性、升压物质、降压物质；残留溶剂等）和含量测定等几个方面。方法学验证内容，包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适

3、用性等。1.5 建立药品质量标准质量标准应当符合中国药典现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版中国药典收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。标准品或对照品，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。1.6 药物稳定性研究稳定性研究内容可分为影响因素试验（一般包括高温、高湿、光照试验）、加速试验（在超常条件下进行）、长期试验（在上市药品规定的贮存条件下进行）等。通过对影响因素试验、加速试验、长期试验获得的药品稳定性信息进行系统的分析，确定药品的贮存

4、条件、包装材料/容器和有效期。2. 药理毒理研究药效学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等2.1 主要药效学试验2.2 一般药理学试验目的：确定药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。选用的模型：整体动物、离体器官及组织、体外培养的细胞、细胞片段、细胞器、受体、离子通道和酶等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等，动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及年龄等因素。安全药理学的核心组合实验用于研究受试物对重要生命功能的影响，包括对中枢神经系统、心血管系统、

5、呼吸系统通等重要器官系统的研究。2.3 急性毒性试验研究动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。一般应选用一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物至少两种哺乳动物，雌雄各半，不同给药途径进行急性毒性试验。给药后，一般连续观察至少14天，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、动物死亡时间等。急性毒性试验的结果可作为后续毒理研究剂量选择的参考，也可提示一些后续毒性研究需要重点观察的指标。此外，根据不同途径给药时动物的反应情况，初步判断受试物的生物利用度，为剂型开发提供参考。2.4 长期毒性试验选用啮齿类和非啮齿类两种实验动物。原则上应与临床用药途径一

6、致，长期毒性试验的给药期限通常与拟定的临床疗程、临床适应证和用药人群有关。试验期间，应对动物进行外观体征、行为活动、摄食量、体重、粪便性状、给药局部反应、血液学指标、血液生化学指标等的观测。非啮齿类动物还应进行体温、心电图、眼科检查和尿液分析。给药结束后，应对动物（除恢复期观察动物）进行全面的大体解剖，主要脏器应称重并计算脏器系数。进行组织病理学检查。2.5 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、

7、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。一般每个试验选择一种动物进行评价。给药频率和期限应依据拟定临床应用的情况来决定。过敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。光敏性包括光毒性（光刺激性）和光过敏性（光变态反应）两类，光毒性是由光诱导的非免疫性的皮肤对光的反应，药物可通过直接作用或通过血循环间接作用。进行何种过敏性研究应根据药物自身特点（如化学结构等）、其他药理毒理的实验结果，特别是长期毒性试验的结果、临床适应症及给药方式等确定。具体试验方法的选择应根据给药途径，以及需考察的

8、过敏性可能的发生机制确定，并应阐明合理性。由于实验动物模型的局限性，如目前仍无理想的和型过敏反应的动物模型；光过敏性动物模型的临床意义尚不明确等，因此一些药物的过敏性临床前评价可采取灵活的方式，但应有充分的理由，并应在医师使用手册和说明书中详细描述其可能的毒性，临床研究时进行相应的考察。溶血性是指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应。溶血性反应包括免疫性溶血与非免疫性溶血。凡是注射剂和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血性试验。2.6 遗传毒性试验对药物而言，需对潜在的遗传毒性进行全面评价，遗传毒性试验可用作鉴定体细胞诱变剂、生殖细胞诱变剂和潜在的致癌物。目前，遗传毒

9、性试验方法较多，所使用的生物材料多种多样，可以利用原核细胞到真核细胞直至高等哺乳动物细胞在体外进行添加或不添加代谢活化物质的试验，也可在整体动物上进行体内试验；根据试验检测的遗传终点可将检测方法分为三大类，即基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复；从试验系统来分，遗传毒性试验可分为体内试验和体外试验。遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。遗传毒性试验方法有多种，但没有任何单一试验

10、方法能检测出所有的遗传毒性物质，因此，通常采用体外和体内遗传毒性试验组合的方法，以减少遗传毒性物质的假阴性结果。这些试验相互补充，对结果的判断应综合考虑。推荐的标准试验组合：1、一项体外细菌基因突变试验；2、一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk试验；3、一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。对于结果为阴性的受试物，完成上述三项试验组合通常可提示其无遗传毒性。对于标准试验组合得到阳性结果的受试物，根据其治疗用途，可能需要进行进一步的试验。2.7 致癌试验对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致

11、癌性试验或文献资料。新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；致突变试验结果为阳性的药物，也需进行致癌试验。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类

12、动物的致癌试验。2.8 依赖性试验适用范围:1、与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物；2、作用于中枢神经系统，产生明显的镇痛、镇静、催眠及兴奋作用的药物；3、复方中含有已知较强依赖性成分的药物；4、直接或间接作用于中枢阿片受体、大麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、5-羟色胺受体、N-胆碱受体、-氨基丁酸受体、苯二氮卓受体等受体的药物；5、已知代谢物中有依赖性成份；6、拟用于戒毒的药物； 7、原认为不具依赖性，而在临床研究或临床应用中发现有依赖性倾向的药物。常用实验动物包括小鼠、大鼠、猴等，一般情况下选用雄性动物，必要时增加雌性动物。通常选用大、小鼠，对于高度怀疑具有致依赖性潜能的

13、药物，而啮齿类动物试验结果为阴性，则应选择灵长类动物。离体试验系统可用于支持性研究（如研究药物的活性特点和作用机理），常用离体试验系统主要包括：离体器官、组织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道和酶等。药物依赖性研究一般包括神经药理学试验（利用神经药理学方法，对行为学效应和神经递质进行测定，初步判断受试物有无依赖性倾向，这些内容可通过药效学试验、一般药理学试验或毒理学试验进行观察，）、躯体依赖性试验（自然戒断试验、催促戒断试验、替代试验）和精神依赖性试验（这是一种主观体验，只能间接用药物所导致的动物行为改变来反映，常选用的方法有：自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验）三部分

14、内容。为了获得足够的药物依赖性信息，药物依赖性研究内容的选择需要参考药效学、一般药理学及其他毒理学试验结果，同时至少应进行躯体依赖性试验（自然戒断和催促戒断）和一项精神依赖性试验。有强烈精神活性并拟用于改变精神神经活动的药物，应有灵长类动物试验数据。2.9 非临床药代动力学试验是指所申请药物的体外和体内（动物）药代动力学（吸收、代谢、分布、排泄）试验。1类药物，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。1类药物中“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”，应当进行消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）等反映其立题合理性的研究或者相关文献资料

15、。在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。一般采用成年和健康的动物，常用小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。动物选择的一般原则如下: 首选动物尽可能与药效学和毒理学研究一致；尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样；创新性的药物应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等），其他药物，可