铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识全文Word文件下载.docx

1、PA呈球杆状或长丝状，宽约0.5 1.0 pm,长约1.5- 3.0 端有单鞭毛，无芽抱，成双或短链排列。PA能产生多种色素， 如绿脓素和荧光素等,专性需氧，部分菌株能在兼性厌氧条件下生长。二、流行病学 细菌耐药监测数据（SENTRY ）显示PA在HAP致病原中居前几位,同时 对常用抗菌药物耐药率的逐年升高8。中国CHINET 2005-2012年连续 监测资料显示,PA对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平，但略呈下 降趋势。如亚胺培南的年度耐药率分别为31.0%. 42.8%. 35.8%. 30.5%. 30.5%、30.8%、29.1%和29.1 %,对美罗培南的年度别耐药率分别为 32

2、.0%、34.1%、28.5%、24.5%、25.2%、25.8%、25.0% 和 27.1 %, 但其中全耐药（PDR ）菌株数量显著增多，在2011年和2012年分别达 到1.8%和1.5%。2011年CARES硏究也证实PA对亚胺培南和美罗 培南的耐药率达29.3%和22.1% ,这一点在呼吸系统感染中更为突出， 我国HAP临床调查结果显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高 达70.7%和48.8% 7,远高于CHINET监测中各种标本分离菌中PA对 碳青霉烯类的耐药率。PA对于其他具有抗假单胞菌活性的药物敏感性也 不容乐观,2012年CHINET资料显示PA对阿米卡星、头抱哌酮-

3、舒巴坦、 头胞他卩定、环丙沙星和哌拉西林-他哩巴坦的耐药率分别为13.5%、 19.8%、19.6%. 17.9%和 17.5% 。PA导致的社区获得性肺炎（CAP ）非常少见,在美国CAP中PA的 分离率仅有0.9% 1.9% ,中国的流行病学调查资料结果类似,只有 1.0%。一项包括127个硏究、涉及33 148例患者的meta分析结果 提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是总病死率高达61.1%（11/18） 10o说明需要入住ICU、有结构由市病变的CAP中PA也是 不可忽视的致病原9。结构性肺病变如支气管扩张、慢阻M、肺囊性纤维化患者是PA感染的 高发人群，硏究结果显示,3%2

4、0%的稳定期慢阻肺患者下呼吸道痰和 经支气管镜吸引标本的PA培养阳性，而且定植的频率随着气流阻塞的加 重而增加；采用支气管镜保护性毛刷采集的标本,在避免了呼吸道污染的 情况下，仍有3%10%的慢阻W急性加重患者的下呼吸道标本中可分离 到 PA11O（二）耐药机制1 定义：一般认为多重面耐药（MDR ）是指细菌对于常见抗菌药物（包 括头抱菌素类、碳青霉烯类、A内酰胺酶抑制剂复方制剂、氟嗟诺酮类和 氨基糖苜类）中3类或3类以上的药物耐药，广泛耐药（XDR ）是指细菌 仅对1 2种抗菌药物敏感（通常指黏菌素和替加坏素），而PDR则是指 细菌对目前所有临床应用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌株。2.

5、PA是临床最常见的MDR和PDR致病菌之一,其耐药机制涉及多个 方面12 : （ 1 ）产生灭活酶：PA可产生A内酰胺酶、氨基糖苜类修饰酶、 氯霉素乙酰转移酶等,其中P-内酰胺酶是耐药的主要机制,具有重要的临 床价值，主要包括C类头胞菌素酶（AmpC ）、超广谱A内酰胺酶（ESBL ）、 全属酶（MBL ）和KPC酶等。（2 ）膜通透性下降：主动外排系统过度 表达：PA细胞膜上的许多蛋白具有将抗菌药物主动外排到细胞外的作用, 并与细胞外膜的低通透性共同对耐药起协同作用，在致PA多重耐药中发 挥越来越重要的作用。在PA细胞膜上常见的7种外排系统包括MexAB-oprM. MexXY-oprMs

6、MexCD-oprJx MexEF-oprN、 MexJk-oprMs MexGHI-opmD 和 MexVW-oprM 等。夕卜排系统能有效 清除除多黏菌素外所有的抗菌药物，从而导致多耐药。膜孔蛋白丢失或 表达下降：中国碳青霉烯耐药PA的主要耐药机制是外膜孔蛋白OprD2 缺失及表达量下降，导致药物难以进入细菌细胞内。（3）靶位改变： 拓扑异构酶突变：氟嗟诺酮类抗菌药物的作用靶位是细菌DNA拓扑异构 酶II和拓扑异构酶IV。PA对嗟诺酮类药物耐药主要是由于编码两类拓扑 异构酶的基因突变,导致酶结构改变,使药物不能与酶-DNA复合物稳定 结合而失去抗菌效力。16s核糖体RNA甲基酶是氨基糖苜类

7、抗菌药物 耐药的原因之一。（4 ）细菌生物被膜（bacterial biofilm ）形成：生物被 膜是指细菌附着于惰性物体表面后，繁殖并分泌一些多糖基质和纤维蛋白 等复合物，将细菌黏连包裹其中而形成的膜样物。细菌能够通过生物被膜 的形式生存，逃避机体免疫和抗菌药物的杀伤作用。密度感知系统（quorum sensing, QS ）的细胞沟通机制在革兰阴性杆菌,特别是PA 的生物被膜形成中发挥重要作用。目前已经知道PA的QS效应机制主要 通过2个信号系统（LasI-LasR和RhII-RhIR ）构成的级联反应来实现调 控。生物被膜相关感染包括生物医学材料相关感染（如导管插管相关感染 等）和细菌

8、生物被膜病（如弥漫性泛细支气管炎等），常呈慢性过程，反 复发作，难以治愈。目前比较认可的是14元环和15元坏大坏内酯类抗生 素，虽然其自身没有对抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具 有调节免疫及增强吞噬细胞的吞噬作用,其中红霉素、克拉霉素、阿奇霉 素和罗红霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可与抗PA药物联合应用治 疗PA生物被膜相关感染。16元环大环内酯类抗生素如麦迪霉素、交沙霉 素、乙酰螺旋霉素等对生物被膜形成无效。除14元环、15元环大环内酯 类夕卜,嗟诺酮类也有一定的抑制细菌生物被膜形成的作用。（5 ）其他耐 药机制:整合子（integron ）是存在于细菌质粒、染色体或转座子上的

9、一 种基因捕获和表达的遗传单位，可以通过接合、转化、转导和转座等方法 在细菌间转移,成为细菌MDR迅速发展的重要原因，这种情况在革兰阴 性菌尤其是PA中更为显著。近些年对于整合子的研究日趋增多，整合子 检出率呈逐年上升趋势，由2006年的37.5%升至2008年的52.4%。值得注意的是，2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示,PA对碳 青霉烯类的耐药率已经高于青霉素类和头抱菌素类抗生素1 ，其机制尚需 要进一步探讨,应引起临床医生的高度重视。三、诊断由于PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA所致下呼吸道感 染的最大困惑是诊断问题，即痰或者经气管吸引标本（TTA ）分离到的PA 应

10、该如何区别是定植菌还是感染菌？区别定植与感染对于抗菌药物的合 理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度,但这恰恰是呼吸道 感染临床迄今仍难以解决的难题。（-）PA感染的危险因素PA下呼吸道感染患者多有危险因素，常见的包括：（1 ）皮肤黏膜屏 障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃 管；（2 ）免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质 激素治疗及获得性免疫缺陷综合征（AIDS ） ; （3）慢性结构性肺病，如 支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化；（4 ）长期住院，尤其是长期住 ICU ; （ 5 ）曾经长期使用第三代头抱菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂

11、青 霉素等抗菌药物，菌群失调。当患者存在这些危险因素时,如再与已感染 PA的患者处于同一病房,或工作人员疏于环境和手部清洁，或不合理使 用抗菌药物等，则发生PA ,甚至MDR-PA下呼吸道感染的机会更多。在呼吸系统疾病中阻肺是最常见的容易发生PA感染的基础疾病之 ,尤其是进展期以及因病情加重需要住ICU和机械通气的患者。当慢阻 肺急性发作患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染的可能:（1 ） 近期住院史；（2 ）有经常（4个疗程/年）或近期（近3个月内）抗菌 药物应用史；（3）病情严重（FEVX30%） ; （4）应用口服糖皮质激 素（近2周服用泼尼松龙 10 mg/d ） 13。（二）PA

12、感染的临床表现PA为条件致病菌，常在患者体内或者医院环境中寄植,感染多继发于 免疫功能低下的患者。因此，当这些患者出现发热、咳嗽、咯黄色或黄绿 色脓性痰,痰液黏稠，伴有气急等呼吸道症状时,应考虑PA感染的可能； 尤其是原有肺部慢性疾病的患者,平时常伴慢性咳嗽、咳痰,当出现黄绿 色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑PA感染的可能。 HAP患者，尤其是呼吸机相关性S市炎（VAP ）中PA为最常见的致病菌之 ,这与气管插管或者切开建立人工气道后PA能够直接侵入下呼吸道， 引起吸入性感染有关。PA下呼吸道感染的影像学无特征性，可表现为弥 漫性支气管肺炎，伴有小结节和小的透亮区微脓肿（其病理

13、改变基础类 似体表感染，为特征性坏疽性深脓疱,周围有红斑环绕）。PA菌血症多 继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过 程中，病死率高,可有高热,常伴休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS ） 或弥散性血管内凝血（DIC ）等。在严重全身感染时炎症标志物,如内毒 素和降钙素原（PCT ）可以出现升高。PA下呼吸道感染可以分为三种类型： （1 ）慢性气道疾病合并PA感染；（2 ）吸入性0市炎（社区获得性或医院 获得性）；（3）血源性PA肺炎。值得注意的是,在临床怀疑PA下呼吸 道感染引起的体温升高时，需排除其他感染如鼻窦炎、尿路感染或导管相 关感染等导致的发热。（三）如何区别

14、定植与感染PA-HAP很少血培养阳性，所以难以通过血培养确定病原学诊断,判 断感染与否的证据主要来自呼吸道标本,而PA在结构性肺病变患者呼吸 道存在较高的定植率，因此，临床上面临的一个困难问题是如何区别培养 阳性的PA是定植还是感染。从气管插管后气道内分泌物中能够在很长时 间内持续培养出PA，但可以没有症状、体征和相应的肺部影像学表现， 即使是脓性痰或者气管内分泌物PA培养阳性亦不能诊断VAP。文献报道， 4%15%的慢阻M患者痰中能够分离到PA12O广谱抗菌药物的使用能 增加ICU患者气道中PA的定植。这是由于PA能增加黏液的分泌，破坏 纤毛的活力，引起上皮结构受损，影响肺的清除能力。但与血培养中分离 的PA相比，气道寄植的PA虽然毒力较弱，但耐药性更强、更易产生生 物被膜14。即使经过有效地抗菌药物治疗，PA仍可从VAP发生后8d 的肺组织中分离到。因此，呼吸道分泌物,包括痰、咽拭子、气管吸引标 本、保护性毛刷标本BALF等PA培养阳性,必须慎重评估其临床意义。就目前的认知水平可以从以下几个方面着手解决PA定植与感染的鉴 别诊断问题。首先，