早期激素受体阳性乳腺癌患者应用选择性雌激素受体调节剂类药物辅助治疗的长期管理专家共识最全版Word格式.docx

1、因此，美国国立综合 癌症网络（NCCN脂南、美国临床肿瘤协会（ASCO）、StGallen等各大指南 均建议激素受体阳性早期乳腺癌患者可考虑SERM类药10年治疗方案。510年的长期内分泌治疗虽然有良好的临床获益，但能否长期坚持 服药,对于乳腺癌患者来说是重大挑战。美国新泽西州开展的一项回顾性 研究，收集了 1990至1996年接受他莫昔芬治疗的2 378例患者数据， 结果显示：药物治疗依从性随治疗时间延长而降低；孚L腺癌患者辅助他莫 昔芬完成4年治疗时的依从性仅为50%8。而新英格兰医学杂志曾 发表过一篇关于药物依从性的文章，文中引用C. Everett Koop教授的一 句名言病人不肯吃的

2、药是无效的9。患者愿意坚持服药才可以发挥药物 的最大疗效。因此，坚持服药对乳腺癌患者预后极为重要,药物依从性的 降低显著影响乳腺癌患者预后10。一项来自北加州凯撒医疗机构的大样 本回顾性硏究结果显示,8 769例接受内分泌治疗的乳腺癌患者中，依从 性较好的患者总体生存率显著优于依从性不佳的患者（P0.001）11o另 项来自英国的观察性硏究,对2 080例大部分为绝经期患者服用他莫昔 芬的依从性进行分析，结果表明：依从性80%的患者生存获益更差，该 研究中,5年的持续服药率仅为49%12。药物的依从性对孚L腺癌患者预 后的影响极为重要，而依从性主要包含两个含义，即顺应性及持久性。顺 应性是指患

3、者遵照处方的服药时间、频率和剂量按规定服药，目前硏究以 药物的使用比例80%作为界定；持久性则是指无论服药方法是否正确, 患者在规定的一段时间内坚持服药；而中断用药则是扌旨2次内分泌药物处 方的间隔180d13,14f15o临床中导致患者依从性差的主要原因包括: 药物不良反应、患者年龄、生育因素、是否接受乳房切除术等8,16;而 70%患者是由于不良反应导致停药16。我国最近一项关于依从性的多中 心大型临床研究（以下简称依从性硏究）显示：早期乳腺癌患者5年持续 SERM类药物用药率较低，而小于2年持续服药患者DFS显著低于大于2 年持续服药人群,不良反应是导致患者未持续服药的主要原因。SERM

4、类药物可有效减少乳腺癌患者的复发率及死亡率；但作为一种 雌激素受体调节剂，他莫昔芬既有抗雌激素样作用，又有弱雌激素样作用, 长期服用可能导致多种具有临床意义的不良反应。子宫内膜増厚、子宫内 膜増生、子宫内膜癌17,阴道不规则流血、子宫内膜异位症、子宫腺肌 症和子宫肿瘤生长18、卵巢囊肿19等是SERM类药物常见的妇科不良 反应。2014年美国妇产科医师学会（ACOG）指南则明确指出：服用他莫昔 芬妇女发生子宫内膜癌的风险是剂量和时间依赖性；多数研究显示服用他 莫昔芬的妇女发生子宫内膜癌的相关风险是年龄匹配人群的23倍18。 此夕卜,血脂异常及肝功能受损亦是SERM类药物的主要不良反应。SERM

5、 类药物导致体内Era与Er。比值失衡，削弱低密度脂蛋S（LDL）受体的作用, 从而诱发高脂血症20;而实际临床中更常见的是,SERM类药物通过部 分雌激素作用抑制肝素后溶脂酶活性（PHLA），从而抑制三酰甘油脂酶（h - TGL）而增加血浆三酰甘油浓度。有硏究报道：长期使用他莫昔芬患者的脂 肪肝发生率为43.2% ,且少数患者可能出现ALT、AST上升;从而加重患 者的肝脏损伤风险21。基于当前国际指南针对SERM类药物应用规范的建议,同时结合我国 临床用药现状，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会协同心血管、妇科及肝病 多学科领域专家共同讨论制定早期激素受体阳性乳腺癌患者应用选择性 雌激素受体调节

6、剂类药物辅助治疗的长期管理中国专家共识”，旨在规范早 期乳腺癌患者SERM类药物不良反应安全性的综合管理，以提高患者依从 性。二、SERM类药物妇科相关不良反应的管理1子宫内膜増厚:SERM类药物作为一种雌激素受体调节剂，既有抗雌激素样作用，又 有雌激素样作用，长期服用可能会导致子宫内膜增厚、子宫内膜增生，子 宫内膜癌17,18,19。有硏究提示：每日应用他莫昔芬20 mg的女性子宫 内膜癌的发病率为1.6/1 000人年18 ; ATLAS硏究结果则显示：他莫昔 芬组患者514年间累积子宫内膜癌发生风险和死亡风险分别为3.1 %和 0.4% 。（1） 子宫内膜增厚的诊断：检测时机：当月经刚结

7、束时（规律者为月经 刚结束2 3 d内，周期较长者为月经刚结束5 7 d内）进行子宫内膜检 查。检测指标：规律月经者不限定子宫内膜厚度，若绝经后患者或因服 药而闭经者，考虑子宫内膜5 mm时,判断为子宫内膜增厚。（2） 子宫内膜增厚的管理：若判断为子宫内膜增厚，首先应判断是否与 SERM类药物相关，如停药3个月后，子宫内膜增厚症状减轻，则考虑该 子宫内膜增厚同服用药物相关；若相关,则推荐临床上依据药物使用时间 采取以下措施（叢丄）。袅I ew内膜於川的客用*刚倚百3呼 用IB比啊因小的用个丿1划诲一木不挣？Mt At竹C円18活恂4 魚1甬；宙 苕初讪肖不 （ ftrt filler若写 2）

8、 :鞋形或瞒切lipk內力的.与应制宜酸ma爺战宜號盘川i#祐& 粕涵为JLtlUiU 剧对应IM址州彳at咲笛*A1f KdRM f ）TWW*.4剛迥汕=：八I 托憊 表1子宫内膜增厚的管理原则2卵巢襄肿（1）卵巢囊肿的诊断：绝经前患者：多数考虑为生理性囊肿；可在月 经刚结束时行阴式（肛门）彩超检查。经后患者：若卵巢大小1 cm但5 cm ,每年进行必要的随访；若超过5 cm时，则需要进一步进行MRI检 测或手术治疗23。（2）卵巢囊肿的管理：如发现有卵巢囊肿，需尽早确定囊肿的性质,是 生理性的卵巢囊肿或卵巢肿瘤，还是乳腺癌的卵巢转移。若卵巢囊肿是单 房，且其直径5 cm ,则可以继续原有

9、方案治疗；若卵巢囊肿为多房，或 直径过大,则要停用原药物,待恢复后再继续用药或换用其他SERM类药 物治疗。若停药期间,囊肿仍不缩小或继续增大（绝经前患者停药后囊肿持 续存在且直径5 cm ,绝经后患者停药后囊肿持续存在且直径3 cm） ” 或囊肿反复发生，则应进行去势手术治疗。手术方式的选择则需要结合患 者年龄、囊肿部位、体积、大小、生长速度以及患者的主观愿望等因素而 决定23。3其他妇科相关不良反应：30%-40%的乳腺癌患者在应用SERM类药物治疗时可能会出现围绝 经期症状，主要表现为潮热24。常用的药物包括：选择性5 -轻色胺再 吸收抑制剂（SSRI）、黑升麻、神经节阻滞法、酒石酸麦角

10、胺等。同时可以 结合辅助疗法、心理干预等其他非药物治疗方法。三、SERM类药物血脂异常的管理血脂异常是指血清总胆固醇仃C）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固 醇（LDL - C）水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）水平降低的总称。血脂异常是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素25 ;而乳腺癌患者若同时伴有心血管疾病，则其死亡风险将显著增加26 。雌激素可通过增加低密度脂蛋白（LDL）受体的表达加速LDL的代谢, 而SERM类药物通过降低患者体内雌激素水平,从而削弱前述作用,最终 可导致患者发生高脂血症20。此外,SERM类药物具有部分雌激素作用， 通过抑制肝素

11、后溶脂酶活性（PHLA），抑制三酰甘油脂酶（h - TGL），而増加 血浆甘油三酯浓度；因此，临床中SERM类药物更常见的血脂异常表现为 三酰甘油水平升高。一项对23项他莫昔芬与托瑞米芬治疗乳腺癌的RCT 临床硏究的荟萃分析结果显示：托瑞米芬治疗组总胆固醇仃C）、三酰甘油 及低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）升高的患者例数均少于他莫昔芬组27。1血旨异常的评估:目前尚无针对乳腺癌患者血脂异常的评估标准，因此参考2014年美 国国家脂质协会（NLA）制订的血脂异常管理扌旨南28,依据胆固醇和三酰 甘油水平进行分级（详见表乗2融岸恋分级肚准*lxIJU：n;YlJUJC100jE A JfIM）

12、 - liWKO - 129I W -150ISO 99190-219140 * 18 9 ft190表2血脂异常分级标准282血脂异常的管理：LDL-C是首要的血脂分析指标,LDL-C的治疗目标：心血管风险 极高危患者，推荐LDL-C目标为1.8 mmol/L（700 mg/L）或降低至少 50% ; （2）心血管风险高危患者，推荐LDL - C目标为2.6 mmol/L（1 000 mg/L）或降低至少50% ;中低危人群，考虑LDL-C目标值为3.0 mmol/L（1 150mg/L）29o治疗时则需要依据不同LDL-C水平及心血管风险给予个体化治疗方 案，包括：生活方式干预及药物治疗。

13、血脂轻中度升高者，首先应进行生活方式改变；若为药物引起者，则 需停用当前SERM类药物并进行观察。待恢复后可继续原有药物治疗或替 换用SERM类药物治疗；但需注意药物间相互作用及其对心血管的影响; 同时注意每次随访时应对血脂水平进行监测。血脂明显升高者,或血脂轻中度升高但伴存动脉粥样硬化性心血管病 （ASCVD）或危险分层处于高危状态（高血压合并23个其他心血管危险因 素）时，则需立即停用当前SERM类药物,并给予适当的降脂药物干预， 同时还应根据患者发生ASCVD事件的风险调整药物治疗强度。目前在中 国市场可选择的主要调脂药物包括：他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸 收抑制剂、n - 3不饱和脂肪酸。他汀类是目前最常用、唯一有随机双盲 对照硏究证据的调脂药物，可延缓或逆转动脉粥样硬化病变进展，能显著 降低ASCVD患病率和病死率29。当血脂水平恢复正常后，建议换用其 他对血脂影响小的SERM类药物治疗，以避免或减少血脂水平的再次波 动。若患者血脂管理不理想，建议由血脂专家共同制订适当的干预方案, 并同时对疗效及依从性进行监测。四、SERM类药物相关肝损伤的管理药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或处方的化学药物、生物制剂、