NPCLCALL治疗儿童急性T淋巴细胞白血病的生存分析全文Word格式.docx

1、2009年1月至2017年12月浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤中心确诊103例TALL患儿，其中4例患儿因经济或其他非医学原因诊断后未进行任何治疗即放弃，3例患儿治疗2周之内放弃治疗，故最终共纳入96例接受NPCLCALL2008方案规范化治疗的TALL患儿。本研究经浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会批准（2020IRB060），所有患儿家长或监护人均签署知情同意书。二、方法1.诊断标准符合世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2008白血病诊断标准，中枢神经系统白血病和睾丸白血病的诊断参考国际通用标准。2.微小残留病（minimal residual

2、 disease，MRD）监测采用流式细胞仪（flow cytometry，FCM）监测，评估点（time point，TP）包括TP1，即诱导缓解第15天；TP2，即巩固治疗前；TP3，即早期强化前。评估方法包括FCM法、白血病融合基因定量反转录PCR法（初诊时存在白血病融合基因者）。3.分层标准免疫分型确定TALL即定为中危组。若出现任何以下危险因素则升级为高危组：初诊白细胞计数100109/L；TP1骨髓M3状态（原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞25）；TP2骨髓未达完全缓解（complete remission，CR），即原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞5；混合系白血病（mixed lineage

3、 leukemia，MLL）基因重排阳性；低二倍体；IKZF1基因缺失；MEF2D基因重排；TCF3HLF融合基因或t（17;19）（q22;p13）；免疫表型为早期T前体细胞白血病；MRDTP21；MRDTP30.1。4.治疗方案由泼尼松敏感试验、诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病预防大剂量甲氨蝶呤（high dosemethotrexate，HDMTX）5 g/m2、早期强化、维持治疗和定期强化治疗组成。所有患儿均接受三联鞘内注射（地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷），不进行预防性颅脑放疗。高危组增加了HDMTX疗程、鞘内注射次数和定期强化治疗疗程，高危组中MRD高者（MRDTP1和MRDTP2均1

4、0）CR1即建议造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），任何部位的复发者均推荐进行HSCT。总疗程为中危组2年，高危组2.5年。5.资料收集本研究资料信息由专人采集，登记入中国儿童白血病诊疗登记管理系统（https:/CCCR），每6个月更新一次随访结果。末次随访时间2018年12月20日。三、统计学处理应用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。非正态分布计量资料用M（范围）表示，组间比较采用MannWhitney U检验（两组间）或KruskalWallis H检验（多组间），计数资料用例（）表示，组间比较采用2检验。E

5、FS和OS分析采用KaplanMeier生存分析法，组间生存情况比较采用对数秩检验。分别以MRD值0.01、0.1、1、5、10为截点进行OS和EFS的分析，筛选出差异有统计学意义的截点值。以P0.05为差异有统计学意义。结果一、基本资料共纳入96例TALL患儿，男72例、女24例，年龄9.5（1.016.0）岁。随访时间5.7（1.09.7）年，10岁者39例（41），初诊白细胞计数100109/L达51例（53）。中危组19例、高危组77例，高危组中6例患儿接受异基因HSCT，2例患儿MRDTP1和MRDTP2均10，在CR1后接受了HSCT，其中1例存活；4例患儿为复发后接受HSCT，仅

6、存活1例。96例患儿中有9例失访。检测到白血病融合基因者27例，包括17例SILTAL1、4例MLLENL、2例HOX11重排、MLLAF10、SETCAN、EVI1高表达和CBFMYH11各1例。二、早期治疗反应96例TALL患儿泼尼松治疗第8天外周血幼稚细胞1109/L即泼尼松反应良好（prednisone good response，PGR）者62例（65），1109/L者即泼尼松反应不良（prednisone poor response，PPR）者36例（37）。92例（96）患儿获得CR，其中74例在诱导缓解第15天获得CR，还有14例患儿在诱导缓解治疗结束后获得CR。TP1时仅有4

7、例（4）患儿MRD转阴（MRD0.01），41例（43）患儿MRD1，其中MRD10者有14例（15）。中位MRDTP1水平明显高于MRDTP2（0.5比0.01，P0.01）。TP2时85（78/92，4例患儿此监测点未能进行MRD检测）的患儿MRD下降至1，其中MRD转阴者占16（15/92），仅有2（2/92）的患儿MRD10。TP3时只有5例患儿MRD仍1，唯一1例MRD持续10的患儿伴有CRLF2基因高表达相对拷贝数比值（CRLF2拷贝数/ABL拷贝数）为88，其在诊断后3个月最终获得CR，然后接受异基因HSCT，随访2年余无复发。三、不良事件分析96例患儿发生的不良预后事件见表1。

8、复发共18例，5年累积复发率（276），复发时间为诊断后14（242）个月。诱导期死亡1例，诱导期后死亡23例，共计死亡24例。未发生第二肿瘤。治疗相关不良反应包括曲霉菌肺炎24例、脓毒性休克16例、深静脉血栓形成10例、消化道出血8例、急性胰腺炎6例、肿瘤溶解综合征6例、继发性糖尿病2例。四、长期生存分析96例患儿5年EFS和OS分别为（616）和（705）。年龄、性别、初诊时白细胞计数以及泼尼松敏感试验结果均对患儿的长期生存无明显影响（表2）。TP1时MRD5者生存率明显低于MRD5者，5年OS分别为（6012）和（726）（2=3.904, P=0.048，图1A），但5年EFS差异无统

9、计学意义（5715）比（626），2=0.310，P0.240，见图1B。TP2时MRD0.01、0.0110和 10的患儿5年OS分别为（7811）、（706）和（5035），组间比较差异有统计学意义（2=11.129, P=0.004），5年EFS分别为（7811）、（6035），组间比较差异有统计学意义（2=6.906, P=0.032），但是由于MRD10的病例只有2例，需进一步积累病例后再分析（图1C、图1D）。有复发的患儿生存明显差于无复发者，5年OS分别为（2613）和（815）（2=18.411, P0.01）。复发时间越早预后越差，诊断6个月内复发者5年OS仅为（2522），

10、3年内和3年以上复发者5年OS分别为（3014）和（5035），组间比较差异有统计学意义（2=13.207, P0.01）。TP1、TP2和TP3评估点MRD与5年EFS和5年OS的关系见表2。讨论复发是影响TALL患儿预后的独立危险因素，复发患儿预后极差，本组患儿5年累积复发率27，有复发的患儿5年OS仅26，明显低于无复发患儿（81），Reismller等报道复发TALL患儿生存率也只有21。而TALL的高危因素尚不明确，目前只有MRD是公认的参考因素。本中心自2001年开始将基于FCM的MRD监测用于儿童ALL的分层治疗，本研究结果显示在TALL患儿中，MRDTP15者生存率明显降低，M

11、RDTP2和MRDTP31者5年EFS和OS均明显提高。这与其他儿童白血病治疗中心数据一致，意大利儿科血液肿瘤协会柏林法兰克福明斯特协作组的研究结果表明，第78天MRD0.1是预测TALL复发最重要的因素。由于TALL的MRD转阴率明显慢于BALL患者，因此美国国家综合癌症网络指南把巩固治疗后MRD0.1的TALL患儿归为极高危组，建议考虑进行HSCT。这些结果说明了MRD在判断TALL患儿预后以及指导危险分层治疗中的重要价值。最近，有研究表明MRD联合原癌基因突变谱系分析能够进一步提高TALL患儿危险分层的准确性。本组96例TALL患儿5年EFS和OS分别为（615），较前期中国儿童急性淋巴

12、细胞白血病97（NPCAC97）方案已有较大提高。1998至2004年本中心TALL患儿5年EFS只有（5311）。自2001年开始纳入MRD进行危险分层调整治疗后，2001至2008年TALL患儿5年EFS和OS均上升至（619）。NPCLCALL2008方案在此基础上将诱导缓解中的左旋门冬酰胺酶调整为培门冬酰胺酶并增加了2剂，维持治疗中的6巯基嘌呤起始剂量由60 mg/m2上调至75 mg/m2，2009至2017年患儿5年EFS改善不明显，但5年OS提高至（70此治疗结果与同期国内报道结果类似，上海ALL2005方案收治2005年5月至2013年8月共99例TALL患儿，5年EFS和OS

13、分别为65和69。天津血液病研究所收治2008年4月至2015年4月共84例TALL患儿，其5年EFS和OS分别为（606）和（636）。而近年来欧美发达国家的儿童TALL生存得到了较大的改善，北美的AALL0434方案治疗TALL患儿的5年EFS和OS分别是83.8和89.5，美国丹娜法伯癌症研究中心的TALL患儿的5年EFS和OS更是分别高达87和91。由此可见，目前我国TALL患儿的生存较欧美等发达国家相比仍有较大的差距。AALL0434方案进行了两个随机对照研究，一是自巩固治疗起是否增加奈拉滨对比；二是髓外白血病预防方案HDMTX与升级式甲氨蝶呤（Capizzistyle escalating methotrexate, CMTX）联合培门冬酰胺酶的对比。AALL0434方案中CMTX的给药方式为自100 mg/m2开始每10天增加50 mg/m2，直至300 mg/m2，静脉推注，共5次，不予亚叶酸钙挽救治疗，并予培门冬酰胺酶肌注2次。结果表