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1、（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组 成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和 制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试 验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考 察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳 定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感 性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验 证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件 及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原 料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳 定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依 旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定

2、是 否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试 验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟 定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有 效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的 使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况， 进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如， 影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对 光的敏感性，通常应釆用去除包装的样品进行试验； 如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源 照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增 加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他

3、 因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必 要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考 察包装对光照的保护作用。（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑 稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册 稳定性试验通常应釆用至少中试规模批次的样品进 行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的 产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致， 试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包 装容器应与商业化生产产品相同或相似。影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果 不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期试 验通常采用3个批次的样品进行。稳定性试验的考察项目应能反映

4、产品质量的变化情 况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、 安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、 生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高 温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或 比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工 艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、 干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具 体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、 分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/ 热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降 解产物等）、水分和含量等。

5、另外，还应根据剂型的 特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制 剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释 放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率 及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验 和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试 验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在 目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸岀物及包装材料对药物成分的吸附数 据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂 等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性 试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法， 可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指

6、导 原则。三、原料药的稳定性研究（-）影响因素试验 影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条 件，如高温、高湿、光照.酸、碱、氧化等，考察其 在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、 湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径 及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信 影响因素试验通常只需1个批次的样品，试验条件应 考虑原料药本身的物理化学稳定性。高温试验一般高 于加速试验温度10C以上（如50C、60C等），高 湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92. 5% RH等），光照试验的总照度不低于1. 2X 106Lux hr、料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水

7、 的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试2个批次样品进行 相应条件的降解试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部 放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择 NaCl 饱和溶液（15. 5C-60C, 75%1%RH）或 KN03 饱和溶液（25C, 92. 5%RH）。 EJ可釆用任何输岀相似于D65/ID65发射标准的光源， 如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氤灯或金 属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准ISO 10977（1993）, ID65相当于室内间接日光标准；应滤 光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于 冷

8、白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO 10977 （1993）所规定的类似输岀功率。近紫外荧光 灯应具有320400nm的光谱范围，并在350370nm 有最大发射能量；在320360nm及360400nm二个 谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分 散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）; 必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原 料药应放在化学惰性的透明容器中。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素 试验条件下稳定性的变化趋势设置。高温、高湿试验, 通常可设定为0天、5天、10天、30天等。如样品在 较高的试验条件

9、下质量发生了显著变化，则可降低相 应的试验条件;例如,温度由50 C或60 C降低为40 C, 湿度由92. 5%RH降低为75%RH等。（二）加速试验加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评 估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响 （如在运输途中可能发生的情况），并为长期试验条件 的设置及制剂的处方工艺设计提供依据和支持性信 息。加速试验通常采用3个批次的样品进行，放置在商业 化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40C2C/75%RH5%RH,考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变 化的限度，

10、则应在试验设计中考虑增加检测时间点， 如1.5月，或1、2月。如在25C/60%RH土 5%RH条件下进行长期试验， 当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变 化，则应进行中间条件试验。中间条件为30C /65%RH5%RH,建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时 间点（如0、6、9、12月）。原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。如长期试验的放置条件为30C/65%RH5%RH, 则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存（53C）的原料药，加速试验条件为25C/60%RH5%RHo新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6 个月

11、的试验数据。另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3 个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上 的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量 的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3 个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已 经发生了显著变化，则可终止试验。目前尚无针对冷冻保存（-205C）原料药的加速 试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温 度（如5C或25C）条件下进行放置适当 时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如 在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响。对拟在-20C以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20C）的原料药，酌情进行加速试验。（三）

12、长期试验长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性， 为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据 支持。长期试验通常采用3个批次的样品进行，放置在商业 化生产产品相同或相似的包装容器中，放置条件及考 察时间要充分考虑贮藏和使用的整个过程。长期试验的放置条件通常为25C 5%RH 或305%RH,考察时间点应能确定原 料药的稳定性情况；如建议的有效期（复检期）为12 个月以上，检测频率一般为第一年每3个月一次，第 二年每6个月一次，以后每年一次，直至有效期（复 注册申报时，新原料药长期试验应包括至少3个注册 批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足 够的时间以涵盖其有效期（复检期）

13、。仿制原料药长 期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据, 并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期） 拟冷藏保存原料药的长期试验条件为5Co对拟 冷藏保存的原料药，如加速试验在3个月到6个月之 间其质量发生了显著变化，则应根据长期试验条件下 实际考察时间的稳定性数据确定有效期（复检期）。拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-20C。对 拟冷冻保存的原料药，应根据长期试验放置条件下实 际考察时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。对拟在-20C以下保存的原料药，应在拟定的贮藏条 件下进行试验，并根据长期试验放置条件下实际考察 时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。（四）分析方法及可接受限度 稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各 项考察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可 控的要求。安全性相关的质量指标的可接受限度应有毒理学试 验或文献依据，并应能满足制剂工艺及关键质量属性 的要求。（五）结果的分析评估 稳定性研究的最终目的是通过对至少3个批次的原料 药试验及稳定性资料的评估（包括物理、化学、生物 学和微生物学等的试验结果），建立适用于将来所有!=i在相似环境条件下生产和包装的所有批次原料药的 有效期（复检期）。如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的 变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效 期（复检期）是合理的，此时通常