国际血脂防治指南的解读及其对我国临床实践的指导意义最全版文档格式.docx

1、新指南的制定主要是建立在高质量研究证据（包括随机对照试验、系统综述等）的基础上。以ACC/AHA指南为例，该研究仅纳入设计科学且质控良好的随机对照组试验，排除了描述性流行病学研究、人类遗传学研究及动物实验等其他研究2。自2008年由美国国立心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute，NHLBI）开始进行相关文献和证据的收集、整理，并与ACC和AHA的专家小组联合筛选高质量的循证证据作为指南制定的依据。研究证据基本来源于以动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）为

2、研究结局的随机对照试验、系统综述或Meta分析，排除了观察性研究、随访时间18个月（以LDL-C或非HDL-C作为一级/二级预防目标）或12个月（降脂药物治疗的有效性和安全性研究）的其他非临床预后终点研究。然而，尽管ACC/AHA指南证据来源质量高，但也受到多个学术机构的质疑。IAS的血脂指南指出，虽然随机对照试验在循证医学评价体系中级别最高，但描述性流行病学的重要成果也不容忽视7。2007年中国成人血脂异常防治指南8的证据中也有相当一部分来自于中国描述性流行病学研究而非随机对照试验。Jimenez-Navarro等9的报道也指出，尽管随机对照试验位于循证医学证据金字塔的顶端，是制定临床指南的

3、最强证据来源，但也有其局限性。例如，大部分随机对照试验研究设置了严格的人群纳入和排除标准，对于高龄、女性、儿童、严重疾病者均排除，其人群代表性和结论的外推性较差。此外，随机对照试验研究一般是医药公司赞助，多为药物试验，其目的是药物上市，而非解决真实世界的临床问题。若唯随机对照试验论，则丢失了从理论到实践的科学体系，将成为推荐大剂量他汀类药物的工具。这也正是诸多国际学者和学术机构对ACC/AHA指南最重要的质疑与批评。（二）治疗目标的改变：ACC/AHA指南创新性的提出，非他汀类药物治疗的获益（为不同人群设定不同的LDL-C目标值的治疗效果）目前尚不明确，因此不再以LDL-C/非HDL-C达到某

4、一数值为治疗目标，而强调减少ASCVD事件作为终点目标，即针对适宜或最可能获益的人群应用适宜强度的他汀药物剂量进行治疗，以减少ASCVD事件结局。NLA血脂异常管理建议也沿用了这一定义，且肯定了降脂治疗的目的是降低ASCVD风险的观点5。另外，NICE指南也采用了不设立降脂治疗目标值的策略4。但这种不设立降脂目标值的做法也存在争议。目前，已有大量研究证实，LDL-C升高是ASCVD最重要的危险因素，而干预LDL-C能带来充分的心血管获益。一项包括170 000例入组对象的Meta分析结果显示，LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病死亡风险降低20%，其他心源性死亡风险降低11%，全因死亡风险

5、降低10%10。因此，既往的血脂异常治疗指南包括2011年的ESC/EAS指南等均将LDL-C作为干预靶点，并根据低危、中危、高危和极高危四类不同风险的人群制定相应的LDL-C目标值。（三）风险评估工具与治疗对象：与早期的仅估计冠心病和非致死性心肌梗死的指南不同，ACC/AHA指南构建了基于各类ASCVD的风险评估模型，即包括冠心病、缺血性脑卒中和动脉粥样硬化性外周动脉疾病等，这些疾病是目前发达国家最主要的人群死因，也是全世界面临的重要临床和公共卫生问题。血脂异常尤其是LDL-C升高是ASCVD的主要危险因素之一，近年来出现了多个关于针对血脂异常的大规模诊治研究，也为指南更新提供了科学证据。A

6、CC/AHA指南所使用的新的风险评估模型采用汇总队列风险评估方程评估患者未来10年的ASCVD风险（包括首次发生非致命性及致命性心肌梗死、非致命性及致命性脑卒中的风险），修正了既往指南中仅仅关注冠状动脉事件风险的不足之处。该方法的评估因素纳入了性别、年龄、种族、总胆固醇、HDL-C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、糖尿病、吸烟等。尽管这是在Framingham评估基础上的一项重大更新，也纳入了更多的风险评估因素，但这一评估方法在国外仍存在争议。有专家指出，新的风险评估模式将过度预测患者的ASCVD风险11。且需要注意的是，由于指南制定的随机对照试验证据来源多基于欧美地区的白人和黑人，东西方人群的

7、体质及国情存在较大差异，因此指南声明该风险评估模型对亚洲人群仅为参考（b类推荐）。而NLA的血脂异常管理建议仍然是根据心血管危险因素进行风险评估，包括：年龄：男性45岁，女性55岁；早发冠心病家族史：男性一级亲属55岁或女性一级亲属65岁；目前吸烟；高血压：140/90 mmHg或接受降压药物治疗；低HDL-C：男性1.04 mmol/L，女性40岁、合并肾病或其他心血管疾病危险因素的1型糖尿病患者；对于10年心血管疾病风险10%的2型糖尿病患者；慢性肾脏疾病。（四）干预治疗策略与他汀类药物：ACC/AHA指南重点强调他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中降低ASCVD风险的重要作用，并推荐采

8、用3种不同强度（高强度、中强度、低强度）的治疗方案，以实现最大临床获益（见表1）。其中瑞舒伐他汀在中国批准的最大剂量为20 mg，40 mg剂量未批准；氟伐他汀XL为氟伐他汀缓释片。而NICE指南则更简单的建议，一级预防推荐20 mg阿托伐他汀治疗，二级预防推荐80 mg阿托伐他汀治疗。对于慢性肾功能不全患者，建议在专科医师指导下应用较高剂量他汀类药物13。表1ACC/AHA指南推荐的不同治疗强度的他汀类药物及剂量目前所有指南均强调，他汀类药物是降脂治疗的主要药物或基石。其中，ACC/AHA指南和NICE指南认为目前尚无支持非他汀类药物降低长期ASCVD风险的科学证据，因此均明确指出，在心血管

9、疾病预防中不推荐常规使用非他汀类降脂药，无论是与他汀类合用或单独使用。而ESC/EAS等指南则支持适当使用非他汀类药物，尤其是在单用他汀类药物LDL-C不达标的情况下可以考虑用药。二、对我国临床实践的指导与借鉴近几年的血脂防治指南提出了诸多新颖的观点，对我国乃至全世界血脂异常的防治都有着重要的影响，因此客观认识这些指南对于指导我国血脂防治的临床实践工作至关重要。（一）是否需要彻底放弃降低胆固醇的靶目标值：ACC/AHA指南指出，由于没有专门的随机对照试验是按照设置的LDL-C/非HDL-C目标值而设计并得到结局事件降低的结果，因此无法评估达到某一个血脂目标值对于减少ASCVD风险的收益。故在降

10、脂治疗中，无需设置降脂的目标数值，只要设定4个适宜人群的不同强度的他汀药物剂量即可。然而在临床实践工作中，固定胆固醇目标值是广大临床医师熟悉和接受了多年的医疗理念，且在心脑血管疾病防治实践中行之有效。因此彻底放弃具体的LDL-C或非HDL-C靶目标值，短期内难以使所有临床医师接受，这一突然性的改变将会对临床实践具体操作产生重大影响14。NLA管理建议也指出，将非HDL-C作为调脂治疗的首要目标，但应继续保留LDL-C的目标值，这种做法为临床医师多年来临床实践所熟悉，更便于临床操作。且既往关于血脂异常的诊断标准与治疗目标值的设定有来自大规模人群流行病学研究的证据支持。我国血脂防治指南也设立了不同

11、危险分层患者的LDL-C目标值，并在临床实践中长期应用，为广大一线临床医务人员所熟悉，突然性改变将产生重大影响。因此，是否按照ACC/AHA指南推荐取消设置胆固醇治疗目标仍值得商榷。（二）他汀的药物不良反应及高强度药物剂量在中国的适宜性：指南一致认为，长期使用他汀类药物总体上是安全的，这与我国2007年的中国成人血脂异常防治指南8和2013年的他汀类药物防治缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作专家共识15总体一致。且指南也明确指出了应用他汀类治疗容易发生药物不良反应的高危人群：存在严重并发症或患有多种疾病、肝肾功能损害、年龄75岁、既往不能耐受他汀类药物或有肌肉损害史；无法解释的谷氨酸转氨酶升高正常

12、上限的3倍；同时使用影响他汀类药物代谢的其他药物。而针对亚裔人群，既往有报道指出他汀类药物在亚洲人群中药物暴露量增加16。目前，关于阿托伐他汀在亚洲人群中使用的研究数据表明，其安全性与总体研究人群的安全性相似17。2013 ACC/AHA血脂防治指南的证据来源多基于欧美的白人或黑人，因此，该指南中推荐的高强度药物剂量不适合美国亚裔人群，更不适合中国人群。目前，我国大多数患者使用的是中或低剂量。这是因为我国人群LDL-C水平相对较低，ASCVD的总体风险显著低于美国白人。而NLA血脂异常管理建议也指出，起始的他汀治疗应选择中等强度，并根据需要调整直至达到目标值。在NCEP-ATP指南中，有分析显示，在LDL-C3.25 mmol/L亚组中，阿托伐他汀80 mg组的主要终点事件不显著少于普伐他汀40 mg组。